uzluga.ru
добавить свой файл

Биоэнергетическая фармакология — новое направление в медицине

Хазанов В.А.

Bioenergetic pharmacology is a new direction in medicine

Khazanov V.A.

НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск

 Хазанов В.А.

УДК 615.45:577.3


С 1976 г. на кафедре фармакологии Томского медицинского института, которой руководил профессор А.С. Саратиков, были начаты работы по изучению влияния на энергетический обмен головного мозга противосудорожных препаратов, благодаря которым
к 2000 г. в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск) были сформулированы положения нового направления в медицине — биоэнергетической фармакологии (Хазанов В.А., 1984—2006). Существенное влияние на развитие нового научного направления оказало сотрудничество кафедры, а в последующем НИИ фармакологии с лабораторией профессора М.Н. Кондрашовой (НИИ теоретической и экспериментальной биофизики РАН). В рамках национального конгресса «Человек и лекарство» с 2002 г. проводятся ежегодные симпозиумы «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты», на которых обсуждаются основные достижения биоэнергетической фармакологии. В настоящей публикации показан общий взгляд на проблему фармакологической регуляции энергетического обмена, обозначены основные направления работы в этой новой области медицины.

Д
3.*
остаточное обеспечение энергией является необходимым условием полноценного функционирования всех систем организма. Энергетические станции клеток — митохондрии (МХ) локализованы в местах наибольших энергозапросов (синапс, сократительные, секретирующие либо синтезирующие структуры и т.д.). Они несут собственную генетическую информацию, наследуемую по материнской линии, и могут синтезироваться дополнительно при изменении режима энергопотребления клетки (обновляются каждые 10 сут). Участвуя в катаболизме, МХ утилизируют продукты деградации углеводов, липидов, белков и продуцируют в процессе окислительного фосфорилирования макроэргические соединения (аденозинтрифосфорная и гуанозинтрифосфорная кислота, креатинфосфат и т.д.), а также воду. МХ могут участвовать в анаболических процессах, поставляя в цитоплазму субстраты для глюконеогенеза, синтеза жирных кислот, холестерола и т.д. По мнению авторов, МХ являются органеллами, не только обеспечивающими организм энергией, но и поддерживающими динамическую взаимосвязь обменов веществ. Около 60% энергии, выделяемой в МХ при окислении субстратов, рассеивается в виде тепла, поддерживая стабильную температуру организма. МХ являются важнейшими регуляторами кальциевого гомеостаза, кислотно-щелочного равновесия клетки, уровня продукции таких регуляторов клеточной активности, как свободные радикалы и оксид азота; они участвуют в процессе биотрансформации ксенобиотиков. Если говорить о сигнальных взаимодействиях в системе «клетка — МХ», то они осуществляются на уровне мембранных потенциалов, метаболитов (макроэрги, субстраты и т.д.), веществ, участвующих в нейроэндокринной регуляции (катехоламины, индоламины, тиреоидные гормоны и т.д.), катионов кальция.

Таким образом, МХ являются органеллами, тесно функционально интегрированными в работу всех систем жизнеобеспечения. Вот почему идея регуляторного фармакологического воздействия на МХ казалась столь продуктивной с точки зрения поддержания гомеостаза организма.

Исследования показали, что нарушение митохондриальных процессов лежит в основе различных заболеваний и старения. Наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц: синдром Лея — дефицит цитохрома С или
пируватдегидрогеназы, синдром Кирнса—Сэйра — дефицит карнитина, синдром MERRF — дефект митохондриальной лизил-тРНК, синдром MELAS — дефект митохондриальной лейцил-тРНК. Несмотря на то, что в настоящее время отсутствует возможность излечения наследственных митохондриальных заболеваний, они существенно не влияют на общие показатели смертности населения.

За последние 50—100 лет на первое место по статистике ВОЗ в развитых странах вышли основные неинфекционные заболевания (возрастное ожирение, инсулинонезависимый сахарный диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз, метаболическая иммунодепрессия, онкологические заболевания, психическая возрастная депрессия, аутоиммунные заболевания); именно они наряду с заболеваниями сердечно-сосу­дистой системы лидируют по показателям нетрудоспособности, инвалидизации и смертности населения. Скорее всего, это отражает несостоятельность систем гомеостазирования вследствие их функциональной перегрузки, которая при условии целостности самих систем возникает в результате несоответствия энергопотребности и энергопродукции организма в изменившихся условиях обитания. Авторы полагают, что ускоренное старение в значительной мере может быть связано с дезорганизацией энергетического обмена и, в частности, с ограничением активности быстрых путей образования макроэргов.

Анализ возможной природы факторов, изменивших за прошедшее столетие структуру заболеваемости, повысивших вклад основных неинфекционных заболеваний в преждевременное старение и смертность, указывает на несомненное влияние ксенобиотической нагрузки, информационного стресса, нарушения структуры питания и режима освещенности. Каждый из указанных факторов сформировался с развитием технократического общества; можно предположить, что в обозримом будущем интенсивность техногенного стресса будет только нарастать. Ксенобиотическая нагрузка на системы биотрансформации и выведения, возникшая благодаря «успехам большой химии» и стремительно нарастающая с каждым годом, отвлекает энергетические ресурсы организма, необходимые для поддержания гомеостаза. Наиболее ярко данное явление проявляется в виде снижения резистентности организма у лиц, проживающих в экологически неблагоприятных регионах. Причем дети и пожилые люди являются группами населения, наиболее подверженными неблагоприятным воздействиям (повышенная заболеваемость, склонность к тяжелому течению заболеваний и высокой смертности, в частности, при вирусной инфекции). Переработка огромных информационных потоков, с которыми сталкивается человек, окруженный средствами массовой информации, также нуждается в дополнительном обеспечении энергией. Изменение естественного ритма сна и бодрствования за счет искусственного освещения, быстрой смены часовых поясов при перелетах создает условия регуляторного десинхроноза, что дополнительно напрягает системы гомеостазирования и механизмы их энергообеспечения.

Восполнение энергетических потребностей организма, систем поддержания гомеостаза обеспечивается за счет потребляемой пищи. За последние 100—150 лет пища человека индустриального общества существенно изменилась по сравнению с таковой за весь период существования людей на планете. Большая часть продуктов питания подвергается промышленной переработке, приводящей к концентрации в ней белков, жиров либо быстро усваиваемых углеводов. При этом уменьшается содержание многих, как выяснилось в последнее время, жизненно важных веществ (пищевые волокна, витамины); теряется нативность ряда молекул (белки, полифенолы, провитамины). В пищу для «улучшения» ее свойств (большая сохранность, привлекательный внешний вид и т.д.) добавляют ксенобиотики (антиоксиданты, красители, разрыхлители, отбеливатели, ароматизаторы, антисептики, консерванты и т.д.). Такая пища не только не восполняет в полной мере потребности в жизненно важных веществах, но является причиной целого ряда заболеваний, а также усиливает ксенобиотический стресс. Дополнительным фактором риска является несбалансированное питание. Быстро развивающаяся индустрия пищевых добавок, предназначенных для восполнения в рационе недостающих веществ, лишь частично решает возникшую проблему. Вредна однобокость питания, связанная с преобладанием в пище белков, жиров либо углеводов. Это отвлекает энергетические ресурсы на обеспечение синтетических процессов.

Есть данные, что в основе нарушений энергетического обмена могут лежать первичные повреждения генома МХ свободными радикалами. МХ являются источником активных форм кислорода (АФК), которые, прежде всего, губительны для самих органелл, а также мембранных и других клеточных структур. Продуцентами АФК являются дефектные либо некорректно функционирующие ферменты электрон-транспорт­ной цепи. Повышенная продукция АФК отмечена при гипоксии, радиационных воздействиях, интоксикациях ксенобиотиками, функциональной перегрузке и деэнергизации МХ независимо от природы действующего фактора.

Считается, что главной мишенью для АФК является митохондриальная ДНК, высоко восприимчивая к действию окислительного стресса. Дефектные формы МХ — продуценты избыточного количества АФК — могут воспроизводиться делением при увеличении функциональной нагрузки на организм и усугублять при этом тяжесть патологического процесса. МХ, наследуясь по материнской линии, передают организму поврежденную ДНК. Гибель дефектных органелл вследствие аутоинтоксикации АФК рассматривают как естественный механизм прекращения патологического процесса на уровне МХ. Особое внимание привлекают изменения, предшествующие повреждению генома органелл либо их гибели, поскольку на этом этапе возможна профилактика избыточного образования АФК либо защита от повреждающего действия свободных радикалов. Генерация АФК в дыхательной цепи вызывает повреждение расположенных в непосредственной близости SH-групп тиоловых ферментов и самих мембранных структур, в которых компартментализована система переноса электронов. Ранним проявлением действия АФК являются изменение активности быстрого метаболического кластера МХ, его кинетических характеристик, деэнергизация органелл и в результате — снижение адаптивных возможностей клеток, органа или системы.

В литературе описана взаимосвязь таких возраст­ных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, мигрень, сахарный диабет, некоторых форм миопатий и энцефалопатий, с первичными дефектами МХ. Существует даже концепция «универсальной биоэнергетической болезни», сопутствующей разного рода возрастным заболеваниям (сердечная недостаточность, дегенеративные изменения нервной ткани, мышечная и сосудистая патология, канцерогенез) и характеризующейся общим снижением биоэнергетических процессов в органах и тканях. Это еще раз указывает на высокую значимость исследований, посвященных разработке путей профилактики либо фармакологической коррекции нарушений процесса окислительного фосфорилирования; предупреждению деэнергизации МХ.

При изучении моделей различных патологических состояний (стресс, судорожные эпилептические припадки, интоксикации, ишемия, гипоксия, физические перегрузки) установлено, что всякое нарушение энергетического обмена, наступающее вследствие перегрузки или действия различных неблагоприятных факторов, развивается, проходя три стадии адаптивной реакции — тревоги, резистентности и истощения. Замечено, что в стадию тревоги возрастает интенсивность окисления всех доступных МХ субстратов. Степень интенсификации окислительного фосфорилирования зависит от нескольких факторов, и в первую очередь — от скорости метаболизма в органе. Есть органы с интенсивным энергетическим обменом — это головной мозг, почки, сердце, печень и с медленным — гладкая мускулатура, кожа. Углубленный анализ функционального состояния МХ в стадию тревоги адаптивной реакции показывает, что при сохранении высокой сопряженности окислительного фосфорилирования скорости дыхания органелл в различных метаболических состояниях могут достигать величин, близких к максимальным. В этой ситуации с точки зрения фармакологии возникают две проблемы. Одна — это поддержание высокой активности процесса окислительного фосфорилирования с целью компенсации растущих энергозатрат, а другая — ограничение чрезмерной активности митохондриальных процессов для предупреждения повреждения дыхательной цепи.

Пролонгация нагрузки вызывает формирование состояния резистентности, которое обеспечивается процессами кратковременной и долговременной адаптации. Первая характеризуется напряжением путей поставки субстратов и удаления продуктов реакций, участвующих в наработке макроэргов, вторая — синтезом новых ферментов и МХ. Исследование функционального состояния МХ объекта (органа или ткани), нагрузка на который продолжает действовать, а возможно, и нарастает, выявляет снижение скорости окислительного фосфорилирования независимо от типа окисляемого субстрата. Причем пролонгация нагрузки в большей мере снижает скорость окисления НАД-за­висимых, а не ФАД-зависимых субстратов. То есть снижается скорость утилизации яблочной, изолимонной, глутаминовой, кетоглутаровой, пировиноградной, но не янтарной кислоты.

Если компенсаторные механизмы не справляются с нарастающим расходом макроэргов, наступает стадия истощения адаптивной реакции системы энергопродукции. Используя терминологию биоэнергетики, можно сказать, что развивается декомпенсированный низкоэнергетический сдвиг. Он характеризуется снижением скорости окисления субстратов (преимущественно сукцината), нарастанием торможения СДГ, разобщением окислительного фосфорилирования. В механизме декомпенсации важнейшую роль играет снижение активности быстрого метаболического кластера МХ.
В большинстве случаев за этим стоит ингибирование активного центра СДГ оксалоацетатом в результате снижения восстановленности коэнзима Q и (или) несостоятельности реакций переаминирования оксалоацетата. Как правило, это характерно для терминального состояния органа, системы или организма.

Как показали исследования, на начальном этапе стадии истощения торможение СДГ проявляется в виде снижения кинетических характеристик системы энергопродукции, изменении параметров нелинейных переходных процессов в МХ. Углубление истощения приводит к выраженному падению скорости окисления субстратов МХ, разобщению окислительного фосфорилирования; оно инициирует каскад патологических реакций, включая генерацию АФК, приводящих к повреждению органелл. Полученные данные хорошо согласуются с существующими представлениями о вспышкообразной работе МХ. Вероятно, следует выделять два вида деэнергизации: преходящую (кинетическую) и стационарную. Первая характерна для состояний, в которых наблюдается в переходные периоды несоответствие динамики расхода и синтеза макроэргов; в реальном масштабе времени это еще не отразится на энергетическом заряде клетки, однако может вызвать процессы, связанные с генерацией АФК и нарушением регуляции энергетического обмена. Для стационарного типа деэнергизации характерно не компенсируемое окислительным фосфорилированием снижение уровня макроэргов в клетке. Клинические проявления данного состояния многолики. Сюда можно отнести все случаи хронизации патологий, развитие терминальных состояний (если перегрузка затронула жизненно важные органы и системы), локальные деструктивные изменения с последующим фиброзом, формирование «старческого» типа метаболизма. Реактивация быстрого метаболического кластера МХ, профилактика дальнейшего спада его активности — задачи этого этапа терапии регуляторами энергетического обмена.

Учитывая тесную метаболическую и регуляторную взаимосвязь энергетического, белкового, углеводного, липидного и иных обменов веществ, а также данные о том, что нагрузка механизмов энергопродукции одного органа или системы приводит к соответствующим сдвигам состояния МХ других органов, было высказано предположение о суммации нагрузки на уровне системы энергопродукции (МХ — системный интегратор). Очевидным следствием этого предположения является вывод о возможности перехода системы энергопродукции организма в состояние истощения при действии на организм раздражителей разной природы, каждый из которых самостоятельно вызывает ответную реакцию лишь на уровне стадии тревоги или резистентности общего адаптационного синдрома. Изучение механизма формирования истощения на уровне МХ при нарастающей нагрузке на систему энергопродукции различных органов позволило предположить возможность единого фармакологического подхода профилактики повреждения органелл.

Известно, что вещества, влияющие на процесс окислительного фосфорилирования (цианиды, ротенон, антимицин, 2,4-динитрофенол и т.д.), являются сильными ядами. Многие лекарственные препараты в терапевтических дозах оказывают влияние на систему энергопродукции. Помимо создания ксенобиотической нагрузки они зачастую прямо влияют на энергетический обмен, ингибируя те или иные метаболические пути. Наиболее часто встречающиеся эффекты — это нарушение деградации углеводов, липидов или белков, угнетение дегидрогеназ и (или) трансаминаз, блокирование либо шунтирование транспорта электронов в дыхательной цепи, разобщение окислительного фосфорилирования. Так, обзидан и бензимидазолы ингибируют СДГ, барбитураты, димедрол, кордиамин, супрастин, диазолин, валидол, нитроглицерин, этанол, в малых дозах блокируют НАД-зависимое дыхание МХ (ротенонподобное действие), но-шпа, папаверин, пипольфен, аминазин, морфий, некоторые транквилизаторы нарушают перенос электронов по дыхательной цепи, для бензонала, фенобарбитала, дибазола, папаверина, трифтазина, этаперазина показано разобщающее окислительное фосфорилирование. Зачастую в одной фармакологической группе можно найти препараты с противоположным действием на систему энергопродукции, и это действие в настоящее время практически не учитывается клиницистами. Фазные состояния системы энергопродукции пациентов также требуют корректного применения лекарственных средств, влияющих на энергетический обмен. Применение регуляторов энергетического обмена, способных пролонгировать состояние резистентности системы энергопродукции при нагрузке, позволяет унифицировать ответную реакцию МХ на фармакологическое воздействие и стабилизировать эффект на уровне всего организма.

Необходимо отметить, что лекарственные средства, оказывая влияние на функциональное состояние различных систем организма (основной и побочные фармакологические эффекты), либо активируют их, что отвлекает энергию на обеспечение гиперактивности, либо угнетают, что создает регуляторный десинхроноз между системами организма, и также дополнительную энергетическую нагрузку на его восстановление. Это особенно важно для больных-хроников, энергетические ресурсы которых на исходе. Клиницистам хорошо известны случаи общего снижения резистентности таких больных при нарастании объема медикаментозной помощи. Необходимость фармакологической регуляции энергетического обмена жизненно важна для пожилых людей, пациентов, находящихся в критическом состоянии, для больных туберкулезом, которые вынуждены длительно принимать несколько токсичных лекарственных препаратов, для онкологических больных, которые проходят химиотерапию. В недавно проведенных исследованиях убедительно показано снижение токсичности лекарственных препаратов различных фармакологических групп при поддержке активности реакций быстрого метаболического кластера МХ.

Важно обратить внимание на нейрогуморальную взаимосвязь органов, вовлеченных в формирование ответной реакции системы. Метаболический ответ в различных органах развивается не синфазно. Это явление можно охарактеризовать как иррадиацию в организме напряжения системы энергопродукции из очага возбуждения. Очевидно, индивидуальность этой реакции определяется большой совокупностью факторов, но ее нельзя не учитывать при выборе тактики фармакотерапевтического воздействия.

Индивидуальные особенности развития адаптивной реакции в системе энергопродукции также имеют большое значение. Так, у животных одного вида (крысы) развитие трех фаз адаптивной реакции при иммобилизационном стрессе может занимать от 24 до 48 ч. Она быстрее протекает у симпатикотоников — крыс линии Вистар и медленнее у парасимпатикотоников — крыс линии Август; беспородные крысы более устойчивы к воздействию, чем животные чистых линий. Эта закономерность нашла отражение и в результатах клинических исследований фармакологической активности регуляторов энергетического обмена. Изучая вопрос индивидуальных особенностей формирования адаптивной реакции, авторы обратили внимание на сезонные различия состояния энергетического обмена. Это позволило обозначить два стабильных (летний и зимний) и два нестабильных переходных (осенний и весенний) периода. Каждый из них имеет свои особенности и требует индивидуального подхода в фармакотерапии.

Существенный вклад в понимание особенностей регуляции энергетического обмена внесло использование ряда новых методических подходов. Среди них следует отметить внедрение нормоксических условий эксперимента (изучение МХ в условиях, приближенных по газовому составу к таковым в организме) и использование в анализе функционального состояния МХ показателей, полученных не только в стационарных, но и в переходных состояниях органелл. Именно эти исследования привели к пониманию значимости защиты МХ от АФК, повреждающих в первую очередь ферменты, участвующие в работе быстрого метаболического кластера МХ. Результатом явилось создание препаратов, содержащих в своем составе вещества, способные участвовать в окислительно-востановитель­ных реакциях и либо самостоятельно «гасить» свободные радикалы, либо обеспечивать передачу восстановительных эквивалентов от дегидрогеназ в систему антиперекисной защиты. Защитное действие подобных препаратов сказывалось в первую очередь на нормализации кинетики нелинейных процессов в МХ, профилактике не только стационарного, но и «кинетического энергодефицита».

Применение в эксперименте традиционных приемов метаболитного воздействия на МХ с целью изменения их функционального состояния показало возможность с помощью естественных для организма веществ тонко регулировать градации функционального состояния органелл. Использование данных подходов в опытах на животных подтвердило возможность фармакологической регуляции энергетического обмена. На основе митохондриальных субстратов (янтарная, яблочная, глутаминовая, изолимонная кислоты) и природных соединений растительного происхождения, влияющих на процесс окислительного фосфорилирования, разработаны препараты регуляторы энергетического обмена (РЭО).

К настоящему времени установлен ряд общих фармакологических эффектов РЭО:

— стабилизация функциональной активности организма, органа или системы при нагрузке;

— повышение реактивности основных систем поддержания гомеостаза;

— антистрессорное действие;

— антитоксическое действие,

— антиоксидантное действие;

— антигипоксическое действие;

— способность устранять метаболический ацидоз;

— сокращение сроков терапии, снижение частоты осложнений у больных группы риска (дети, старики, ослабленные больные);

— повышение активности и снижение токсичности лекарственных препаратов различных фармакологических групп.

Последний вопрос требует дополнительного анализа, поскольку интерференция фармакологических эффектов РЭО и препаратов других групп достаточно сложна. С одной стороны, РЭО поддерживают активность системы энергопродукции, испытывающей нагрузки вследствие биотрансформации и выведения лекарственных средств; препараты поддерживают антиоксидантную защиту организма и препятствуют проявлению характерного для ряда лекарств — ксенобиотиков прооксидантного действия. В целом это проявляется снижением токсичности лекарств (противовоспалительных, противоопухолевых, противотуберкулезных, противосудорожных и т.д.), особенно у детей, пожилых людей, истощенных или ослабленных больных. Было установлено, что фармакокинетика лекарственных средств существенно зависит от функционального состояния системы энергопродукции и она различна в фазных состояниях системы; сами РЭО также оказывают выраженное влияние на фармакокинетический профиль лекарственных средств. РЭО позволяют скорректировать фармакокинетический профиль лекарственного средства у больных с отклонениями от нормы состояния системы энергопродукции.

Внедрение РЭО в клиническую практику продемонстрировало их высокую эффективность в кардиологии, геронтологии, неврологии, педиатрии, пульмонологии, фтизиатрии, онкологии, акушерстве и гинекологии, в лечении инфекционных и профессиональных заболеваний, в курортологии и физиотерапии, а также лечении токсических состояний и радионуклидных поражений. Фармакоэкономический анализ применения РЭО в клинической практике показал, что комбинации базисной фармакотерапии с РЭО являются клинико-экономической доминирующей альтернативой традиционной терапии, так как повышают клиническую эффективность вмешательства, снижают прямые затраты на медикаменты и сложную медицинскую услугу, редуцируют удельные затраты на достижение единицы клинически значимого эффекта.


Бюллетень сибирской медицины, 2006. Приложение 2