uzluga.ru
добавить свой файл
  1 2 3
^
Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, содержащих обзор литературы, клиническую характеристику исследуемых групп, методы исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 11 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Указатель литературы содержит 353 источника, в том числе 131 – отечественных и 222 – зарубежных.


^ Методы исследования

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Международной медицинской ассоциации, принятой в 1996 году, и рекомендациями по этике биомедицинских исследований. Соблюдение требований биоэтики подтверждено результатами экспертизы Регионального этического комитета.

Для выполнения поставленных задач были сформированы группа больных с верифицированной СКВ и контрольная группа. В состав последней были включены пациенты с ревматическими заболеваниями, которые наиболее часто вызывают затруднения при дифференциальной диагностике с СКВ: ревматоидный артрит, болезнь Шегрена и системные васкулиты [Клюквина Н.Г., 2006; Насонов Е.Л., 2009]. Отбор больных в обе группы производили среди пациентов, находившихся на стационарном лечении с марта 2007 года по ноябрь 2009 года в ревматологических отделениях МУЗ «Городская клиническая больница №25» г. Волгограда и «Городская клиническая больница №1 им. С.З. Фишера» г. Волжского.


Критерии включения для больных СКВ

  1. Возраст: 18 лет и старше;

  2. Наличие информированного согласия на включение в исследование;

  3. Наличие 4 и более диагностических критериев СКВ по классификации ACR в редакции 1997 г.;

  4. Срок, прошедший с момента установления диагноза СКВ – не менее 6 месяцев.


Критерии исключения для больных СКВ

  1. Лекарственно-индуцированная волчанка;

  2. Беременность и лактация;

  3. Алкогольная и наркотическая зависимость;

  4. Наличие злокачественного новообразования любой локализации;

  5. Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний: терминальная почечная недостаточность, сахарный диабет с декомпенсацией углеводного обмена, хроническая сердечная недостаточность III – IV функциональных классов или III стадии по классификации Стражеско и Василенко, хроническая дыхательная недостаточность III степени, выраженное нарушение функции печени.


Критерии исключения из контрольной группы совпадали с таковыми для больных СКВ, кроме пункта №1.

Верификацию диагноза у больных контрольной группы производили с помощью общепринятых критериев: для ревматоидного артрита – по международным диагностическим критериям ACR [Arnett F.C. et al., 1988], для системных васкулитов – по международным критериям ACR 1990 г. с учетом номенклатуры, разработанной на Чапел-Хиллской Международной согласительной конференции в 1994 г. [Arend W.P. et al., 1990; Lightfoot Jr R.W. et al., 1990; Hunder G.G. et al., 1990; Masi A.T. et al., 1990; Jennette J.C. et al., 1994], для болезни Шегрена – по Европейским критериям 1993 г. [Vitali C. et al., 1993].

Из совокупности больных СКВ 72 пациента удовлетворяли критериям включения, из них 7 (9,7%) удовлетворяли критериям исключения. При формировании контрольной группы критериям включения соответствовали 63 человека, из них 6 (9,5%) удовлетворяли критериям исключения. Всего для исследования было отобрано 65 больных СКВ и 57 человек другими ревматическими заболеваниями, составившими контрольную группу.

Диагноз СКВ верифицировался с помощью диагностических критериев ACR в редакции 1997 года. Активность и течение СКВ определяли по клиническим и лабораторным критериям, предложенным В.А.Насоновой (1972г.), в соответствии с рабочей классификацией клинических вариантов течения СКВ. Также для оценки активности СКВ применяли валидные и верифицированные индексы Systemic Lupus Activity Measure (SLAM) и Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), рекомендованные к использованию при проведении исследований и клинических испытаний у больных СКВ [Isenberg D., 1999, Wluka A.E., 1997). Оценку необратимого ущерба для здоровья производили с помощью индекса Systemic Lupus International Collaborating Clinics / American College of Rheumatology Damage Index (SLICC/ACR DI) [Gladman D. et al., 1996; 1997].

Для установления нормальных характеристик изучаемых лабораторных показателей использовали референтную группу, состоящую из 30 практически здоровых лиц – доноров Волгоградской областной станции переливания крови (19 женщин и 11 мужчин в возрасте от 22 до 50 лет), прошедших тщательное медицинское обследование.

Обработка полученных результатов проводилась с использованием программных пакетов «EXCEL 5,0», «STATISTICA 6,0» и «SPSS 12.0» for Windows, а также по оригинальным программам с использованием формул, приведенных в соответствующих руководствах [Зайцев В.М. и др., 2003].

В качестве антигенов были использованы коммерческие препараты компании «SIGMA-ALDRICH» (США): препарат эластазы панкреатической из панкреатической железы свиньи (Elastase pancreatic from porcine pancreas, Сat. № Е1250) и препарат эластина из легкого человека (Elastin from human lung, Cat. № Е7152).

Антитела к эластину и эластазе определялись твердофазным иммуноферментным методом с использованием иммобилизированных гранулированных препаратов (ИГАП). Иммобилизацию производили методом эмульсионной полимеризации в потоке газообразного азота с включением магнитного материала в структуру полиакриламидного геля [Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., 2001]. Результаты учитывали на ИФА-ридере Multiskan EX (Thermo Electron Corporation, Шанхай, КНР) при длине волны 490 нм. Полученные значения выражали в условных единицах оптической плотности (е.о.п.), которые вычисляли как разность между средним значением оптических плотностей исследуемого образца и средним значением фона.

В ходе измерения использовали найденные нами оптимальные уровни концентрации иммобилизированных эластина (1,5 мкг/мл), эластазы (2,5 мкг/мл) и рабочего разведения сыворотки (1:200). Результат измерения считали положительным при превышении точки разделения, вычисленной при сопоставлении значений доноров и больных СКВ посредством ROC-анализа (программа SPSS 12,0 for Windows, SPSS Inc., США, 2003 г.). В случае превышения точки разделения 0,104 е.о.п. для антител к эластину и 0,113 е.о.п. для антител к эластазе значения оптической плотности считали отражающими концентрацию изучаемых антител, в противном случае результат считали отрицательным.


^ Клиническая характеристика исследуемых групп


В результате отбора были сформированы две группы. Основную группу составили 65 больных СКВ, контрольную – 57 больных другими ревматическими заболеваниями: ревматоидным артритом, болезнью Шегрена, системными васкулитами (рис.1).




Рисунок 1. Нозологическая структура контрольной группы.


Сравнение наиболее важных параметров основной и контрольной групп представлено в таблице 1.


Таблица 1. Сравнительная характеристика основной и контрольной групп

Показатель

Больные СКВ

(n=65)

Контрольная группа

(n=57)

р

1. Пол, n (%)

Женщины

Мужчины


60(92,3%)

5(7,7%)


52(91,2%)

5(8,8%)


0,621

0,984

2. Средний возраст, лет; М (s)

42,5 (12,1)

50,6(28,3)

0,054

3. Средняя длительность болезни, лет; М(s)

8,4(6,7)

7,4(6,1)

0,657

4. Средний возраст на момент начала заболевания, лет;

M (s)


29,6 (10,5)


35,0(14,8)


0,346

5. Инвалидность, n (%)

Нет

III группа

II группа

I группа


17(26,2%)

21(32,3%)

27(41,5%)

0(0,0%)


17(47,4%)

19(33,3%)

20(17,5%)

1(1,8%)


0,959

0,347

0,0642

0,975

6. Активность заболевания,

n (%)

Минимальная

Умеренная

Высокая



18(27,7%)

40(61,5%)

7(10,8%)



19(33,3%)

32(56,1%)

6(10,6%)



0,946

0,748

0,882

М – выборочное среднее, s – выборочное стандартное отклонение.


Достоверных различий между больными СКВ и контрольной группой по рассматриваемым параметрам выявлено не было.

Среди больных СКВ было 60 женщин (92,3%) и 5 мужчин (7,7%) в возрасте от 18 до 68 лет. Средний возраст больных составил 42,5±12,1 лет. Инвалидность по основному заболеванию имели 48 человек, что составило 73,9% от общего числа пациентов.

Минимальная активность заболевания выявлена у 18 человек (27,7%), умеренная – у 40 (61,5%), высокая – у 7(10,8%) пациентов. Среднее значение индекса SLAM у больных исследуемой группы составило 10,2 ± 6,7 (диапазон значений от 2 до 28), для индекса SLEDAI – 5,1 ± 3,4 (диапазон от 0 до 23).

При оценке течения СКВ по критериям В.А. Насоновой были получены следующие результаты: у 7 пациентов (10,8%) имело место острое течение СКВ, у 47 (72,3%) – подострое и у 11 (16,9%) – хроническое.

Среднее значение индекса SLICC/ACR DI составило 3,6 балла (диапазон значений от 1 до 14 баллов).

Медиана продолжительности болезни в наблюдаемой группе составила 8,4±6,7 лет (диапазон от 1 до 29 лет).

Поражение кожных покровов было самым распространенным клиническим проявлением СКВ в опытной группе – 81,5% от общего числа обследованных. Классические изменения в виде скуловой эритемы выявлялись у 31 пациента (47,7%). Дискоидные очаги обнаруживались у 13,8% наблюдаемых. Фотосенсибилизация отмечена у 41,5% больных. Поражение слизистых оболочек в виде рецидивирующего афтозного стоматита, хейлита и энантемы диагностировано у 26,1% обследованных.

Из проявлений поражения костно-мышечной системы наиболее часто встречался суставной синдром (81,5% от общего числа больных), миалгии и миозиты наблюдались у 38 пациентов (58,5%), тендиниты – у 3 человек (4,6%).

Вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы наблюдалось у 40% больных.

Серозиты (плеврит, перикардит) выявлялись у 23 больных. В половине случаев они носили бессимптомный характер, являясь диагностической находкой при ЭхоКГ - исследовании (расслоение листков перикарда) и рентгенографии органов грудной клетки (утолщение междолевой плевры).

Поражение сердца в виде миокардита, проявлявшегося типичными изменениями ЭКГ, кардиалгиями, нарушениями ритма и проводимости наблюдалось у 11 пациентов (16,9%), однако, недостаточность кровообращения выше II ФК не развивалась. Поражение клапанного аппарата сердца (недостаточность и пролапс митрального клапана, недостаточность аортального клапана) обнаружены у 9 (13,8%) пациентов опытной группы.

Волчаночная нефропатия была диагностирована в 46,5% случаев, преимущественно у больных с острым и подострым течением заболевания. Нефротический синдром наблюдался у 7 пациентов.

По данным рентгенологического исследования и анамнестически легкие вовлекались в патологический процесс в 16,9% случаев. В основном, был диагностирован локальный и диффузный пневмосклероз, реже – пневмонит, клинически характеризующийся рецидивирующей дыхательной недостаточностью.

Поражение сосудов в опытной группе преимущественно характеризовалось явлениями артериальной недостаточности (синдром Рейно), который наблюдался у 41,5 % больных. Капилляриты, сетчатое ливедо, геморрагический и язвенно-некротический васкулит имели место у 18 человек (27,6%).

Синдром Шегрена был диагностирован у 5 пациентов опытной группы.

Гепатомегалия отмечалась у 12,3 % больных.

Цитопенический синдром (анемия и/или лейкопения, и/или тромбоцитопения) наблюдался у 35 пациентов.

Подавляющее большинство больных СКВ – 63 человека (96,9%) принимали ГКС системного действия. Пульс-терапию с использованием метилпреднизолона получали 7 из них. У принимавших ГКС per os средняя доза в пересчете на преднизолон составляла 20-25 мг/сутки (от 5 до 60 мг/сутки). Антималярийные препараты (плаквенил 200 и 400 мг/сут.) получали 2 пациентки. Цитостатические препараты: (азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид) в дополнение к ГКС и в качестве монотерапии (в одном случае) принимали 27,6% больных. В качестве средств симптоматической терапии в опытной группе применялись НПВП, дезагреганты, ангиопротекторы, бисфосфонаты, метаболиты, диуретики, гипотензивные и гиполипидемические средства.

Медиана продолжительности госпитализации составила 35 дней (диапазон от 14 до 62 дней).


^ Результаты собственных исследований и их обсуждение


Содержание антител к эластину

При исследовании сывороток крови лиц референтной группы на наличие антител к эластину распределение оптической плотности соответствовало нормальному типу: коэффициент Колмогорова-Смирнова – 0,704 при р=0,604. Среднее значение М составило для группы в целом – 0,050 е.о.п., стандартное отклонение SD (σ) – 0,027 е.о.п., ошибка репрезентативности m – 0,004 е.о.п., 95% доверительный интервал для М (95% ДИ) – 0,039-0,063 е.о.п. Достоверных различий в содержании антител в зависимости от пола и возраста в рассматриваемой группе выявлено не было.

Среднее значение антител к эластину у лиц контрольной группы составило 0,088±0,031е.о.п., 95% ДИ: 0,074-0,095 е.о.п. Частота выявления антител для группы в целом –17,3%. Частота выявления антител к эластину и их концентрация не демонстрировали статистически значимых изменений в зависимости от пола и возраста (р>0,05).

Антитела к эластину были выявлены у 27 (41,5%) больных основной группы, составляя в среднем 0,135±0,077 е.о.п., 95% ДИ для М – 0,126-0,147 е.о.п. Отмечены статистически значимые различия в исследуемом показателе у больных СКВ по сравнению с лицами контрольной и референтной групп (р<0,05).

Достоверных различий в частоте выявления исследуемых антител и их концентрации в зависимости от пола и возраста больных СКВ выявлено не было (табл.2).


Таблица 2. Антитела к эластину в зависимости от возраста и пола

больных СКВ


Показатель

Пол

Возраст, лет

Женщины

Мужчины

Менее 31

31– 40

Более 40


Число наблюдений, n


Частота АТ к эластину, %


Концентрация АТ к эластину, е.о.п.

М

σ

m




60


41,7%


0,136

0,080

0,005



5


40,0%


0,133

0,075

0,006




22


40,9%


0,139

0,067

0,005





21


38,1%


0,134

0,073

0,007




22


45,5%


0,135

0,078

0,004



Нами были проанализированы изменения концентрации антител к эластину у больных с различной степенью активности СКВ, оцененной по шкалам SLAM, SLEDAI и с использованием критериев В.А. Насоновой. В таблице 3 представлено содержание антител к эластину у больных СКВ в зависимости от активности заболевания (по критериям В.А. Насоновой) на различных этапах лечения.

Повышение уровня антител к эластину выявлено у 33,3% больных СКВ с I степенью активности патологического процесса (6 человек), 42,5% со II степенью активности (17 человек) и у 57,2% с максимальной степенью активности (4 человека). Подобные закономерности выявлены и при использовании шкал SLAM и SLEDAI, что обусловлено тесной корреляционной связью между имеющимися способами оценки активности воспалительного процесса.

Концентрация антител к эластину у больных СКВ при поступлении в стационар была достоверно выше уровня аналогичного показателя у доноров (р<0,001) и лиц контрольной группы (р<0,05). Статистически значимые различия (р<0,05) выявлены и между группами больных СКВ с различной степенью активности заболевания, при этом отмечалось повышение уровня антител по мере ее возрастания. Выявлена прямая корреляция между уровнем антител к эластину и значениями индексов активности SLAM (r=0,379, p=0,03) и SLEDAI (r=0,427, p<0,01).

Анализ динамики изучаемых показателей в процессе лечения не показал статистически значимых изменений антител к эластину перед выпиской из стационара (р>0,05). В ряде случаев наметилась тенденция к нормализации уровня исследуемых антител, но ни в одной из групп они не достигли нормальных концентраций за весь период наблюдения.


Таблица 3. Влияние активности СКВ на частоту выявления и концентрацию антител к эластину


Контингент,

число наблюдений

(n)

Частота выявления антител к эластину,

n (%)

Антитела к эластину, е.о.п.

До лечения,

М

σ

m


После лечения,

М

σ

m


Больные с I степенью активности заболевания

(18)


6(33,3%)


0,109

0,053

0,010


0,107

0,049

0,008

Больные со II степенью активности заболевания

(40)



17(42,5%)


0,137

0,072

0,006


0,140

0,068

0,007

Больные с III степенью активности заболевания

(7)


4(57,1%)


0,164

0,082

0,004


0,149

0,065

0,004

Все больные СКВ

(65)


27(41,5%)


0,135

0,077

0,009


0,134

0,069

0,007

Контрольная группа

(57)



10(17,5%)


0,088

0,031

0,008


0,084

0,038

0,005


Вариабельность частоты выявления и концентрации антител к эластину оценивали в зависимости от показателей, характеризующих развитие патологического процесса на всем его протяжении, включая продолжительность основного заболевания, характер течения СКВ (по классификации В.А. Насоновой) и количество баллов по шкале SLICC/ACR DI, отражающее объем необратимого повреждения организма вследствие заболевания.

Данные о содержании антител к эластину при различных вариантах течения СКВ представлены в таблице 4. Как видно из таблицы, повышение уровня антител к эластину наблюдалось у 4 больных с острым течением заболевания (57,1%), 19 – с подострым течением (40,4%) и 4 – с хроническим (36,4%). При анализе количественных показателей выявлено, что средняя концентрация антител к эластину во всех группах превышала рассчитанную границу нормы и была достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001). Разница между показателями антител к эластину в группах с различным течением СКВ также была статистически достоверной, что обусловлено тесной корреляцией между степенями активности и характером течения СКВ.


Таблица 4. Влияние характера течения СКВ на частоту выявления и концентрацию антител к эластину


Контингент,

число наблюдений

(n)

Частота выявления антител к эластину,

n (%)

Антитела к эластину, е.о.п.

До лечения,

М

σ

m


После лечения, М

σ

m


Больные с хроническим течением

(11)



4(36,4%)


0,107

0,028

0,009


0,108

0,023

0,005

Больные с подострым течением

(47)




19(40,4%)


0,138

0,042

0,007


0,129

0,021

0,007

Больные с острым течением

(7)



4(57,1%)


0,164

0,082

0,004


0,149

0,065

0,004

Все больные СКВ

(65)


27(41,5%)


0,135

0,077

0,009


0,134

0,069

0,007

Контрольная группа

(57)



10(17,5%)


0,088

0,031

0,008


0,084

0,038

0,005

Уровень антител к эластину в представленных группах, как в начале лечения, так и перед выпиской из стационара колебался в небольших пределах, что не обусловило статистически достоверных различий (р>0,05). Несмотря на тенденцию к снижению содержания исследуемых антител в отдельных подгруппах и в группе больных СКВ в целом, нормализации данных показателей в процессе лечения выявлено не было.

Больные СКВ с наличием антител к эластину не демонстрировали достоверных отличий от пациентов без указанных антител по длительности заболевания. При анализе статистической взаимосвязи продолжительности болезни с исследуемым показателем достоверной корреляции у больных СКВ обнаружить не удалось (табл. 5). Также не отмечено статистически значимых изменений индекса SLICC/ACR DI, ассоциированных с наличием антител к эластину.


Таблица 5. Влияние продолжительности заболевания на частоту выявления и концентрацию антител к эластину


Показатель

Продолжительность заболевания

Менее

5 лет

5-10 лет

10-15 лет

15-20 лет

Более 20 лет

n

14

26

13

8

4

Частота выявления антител к эластину,

n (%)



6(42,8%)




11(42,3%)



5 (38,5%)



3(37,5%)




2(50%)

Уровень антител к эластину,е.о.п.

М

σ

m




0,140

0,063

0,007



0,134

0,051

0,011



0,136

0,053

0,008



0,131

0,031

0,005



0,133

0,048

0,013


Взаимосвязь между выявлением антител к эластину и наличием определенного клинико-иммунологического варианта СКВ исследовали, характеризуя последний в соответствии со спектром поражения органов.

В группе пациентов, положительных по антителам к эластину, наиболее частыми клиническими проявлениями были: поражение кожи – 26 человек (96,3%), суставов – 25 (92,6%), мышц – 15 (55,6%), АНФ – 17 (60,7%), АТ к дсДНК – 20 (74,1%) и васкулит – 16 (59,3%). Однако в большинстве из перечисленных групп данный показатель не существенно отличался от частоты выявляемости антител к эластину в группе больных без соответствующего клинического признака. В связи с этим, только увеличение частоты васкулопатии являлось статистически достоверным (р<0,001).


Таблица 6. Различия спектра поражения отдельных органов в зависимости от наличия антител к эластину у больных СКВ



Орган (система)

или клинический признак

Частота поражения органа, n (%)

При наличии АТ к эластину

При отсутствии АТ к эластину

Кожа

26(96,3%)

27(71,1%)

Суставы

25(92,6%)

28(73,7%)

Мышцы

15(55,6%)

23(60,5%)

Васкулит

16(59,3%)

2(5,3%)

Серозные оболочки

10(37,3%)

13(34,2%)

Легкие

5(18,5%)

6(15,8%)

Эндокард и миокард

9(33,3%)

9(23,7%)

Нервная система

12(42,9%)

14(36,8%)

Почки

14(50,0%)

16(42,1%)

Анемия

9(32,1%)

13(34,2%)

Лейкопения

12(42,8%)

16(42,1%)

Тромбоцитопения

2(7,1%)

6(15,7%)

АФС

5(17,9%)

3(7,9%)

Синдром Рейно

14(50,0%)

13(34,2%)

Синдром Шегрена

1(3,6%)

4(10,5%)

Гепатомегалия

3(10,7%)

5(13,2%)

Антинуклеарные антитела

17(60,7%)

20(52,6%)

Антитела к дсДНК

20(74,1%)

33(86,8%)


В таблице 7 представлены описательные характеристики групп больных СКВ, имеющих различные клинические признаки заболевания, с указанием уровня значимости различия с группой больных СКВ без соответствующего проявления. Анализ результатов показал, что статистически значимое повышение концентрации антител к эластину также выявляется только в группе больных с сосудистыми поражениями (р<0,05).


Таблица 7. Концентрация антител к эластину в зависимости от наличия клинико-иммунологических проявлений у больных СКВ



Орган (система)

или клинический признак

Концентрация антител к эластину, е.о.п.

М±SD


Уровень значимости,

р

Больные с наличием проявления

Больные без проявления

Кожа

0,152±0,082

0,129±0,078

0,052

Суставы

0,133±0,071

0,137±0,082

0,078

Мышцы

0,130±0,061

0,138±0,098

0,061

Васкулит

0,161±0,099

0,101±0,070

0,002

Серозные оболочки

0,129±0,067

0,152±0,093

0,056

Легкие

0,132±0,071

0,137±0,064

0,074

Эндокард и миокард

0,136±0,074

0,134±0,087

0,072

Нервная система

0,134±0,093

0,138±0,087

0,065

Почки

0,143±0,091

0,128±0,097

0,058

Анемия

0,133±0,071

0,139±0,092

0,060

Лейкопения

0,134±0,084

0,138±0,071

0,063

Тромбоцитопения

0,146±0,088

0,122±0,054

0,057

АФС

0,137±0,076

0,133±0,083

0,067

Синдром Рейно

0,120±0,101

0,156±0,064

0,053

Синдром Шегрена

0,133±0,054

0,139±0,071

0,069

Гепатомегалия

0,148±0,085

0,121±0,054

0,055

Антинуклеарные антитела

0,144±0,064

0,126±0,076

0,054

Антитела к дсДНК

0,132±0,072

0,138±0,082

0,066


Анализ взаимосвязи между содержанием антител к эластину и дебютом заболевания был проведен с целью выявления зависимости развития определенного клинико-иммунологического варианта СКВ от наличия исследуемых антител. Как видно из представленных в таблице 8 данных, при СКВ отмечается высокая частота и повышение концентрации антител к эластину у больных с «поздним» (старше 40 лет) дебютом заболевания. Однако ввиду малой численности данной подгруппы изменения были статистически недостоверными (р>0,05). В контрольной группе подобные закономерности выявлены не были.


Таблица 8. Влияние дебюта СКВ на частоту выявления и концентрацию антител к эластину


Показатель

Возраст к началу заболевания, лет

До 20 лет

21-30

лет

31-40 лет

41-50 лет

Старше 50 лет

n

7

33

17

7

1

Частота выявления антител к эластину,

n (%)



3(42,9%)




12(36,4%)



5 (29,4%)



6(85,7%)




1(100%)

Уровень антител к эластину,е.о.п.

М

σ

m




0,124

0,023

0,009



0,132

0,018

0,010



0,128

0,024

0,007



0,148

0,016

0,012



0,145

0,020

0,014




<< предыдущая страница   следующая страница >>