uzluga.ru
добавить свой файл
ХИМИЯ В БОРЬБЕ ЗА ЖИЗНЬ И ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА


(КРАТКАЯ ИСТОРИЯ ХИМИИ ЛЕКАРСТВ)


Одно из самых заметных достижений синтетической органической химии 20 в. – получение новых лекарственных средств. Один из основателей химической науки, Теофаст Бомбаст фон Гогенгейм Парацельс, считал, что важнейшая задача химии – находить и создавать лекарства. Однако до того времени, пока не были развиты методы и приемы органической химии, способов создать эффективное лекарство практически не существовало. Болезни и эпидемии косили население. В 6 в. от чумы вымерла половина населения Византийской империи, а в 14 в. только за три года – с 1347 по 1350 – в Европе от чумы умерло 25 млн человек. Всего 100 лет назад, в 1900 году, средняя продолжительность жизни в промышленно развитых странах составляла 35-50 лет, чудовищно огромной была детская смертность. Огромное количество людей погибало от тех болезней, которые легко излечиваются в наши дни – туберкулеза, сифилиса, воспаления легких, инфекционных заболеваний. Практически любое ранение могла стать смертельным из-за попавшей в рану инфекции.

Однако уже к 1960 году в СССР средняя продолжительность жизни стала составлять 65-70 лет, а на сегодняшний день в наиболее развитых странах она достигает 80 лет. Все это – впечатляющий результат совместной работы химиков и медиков. В XX веке стало возможным излечивать многие болезни, которые раньше считались смертельными. Синтез в лабораториях новых лекарственных средств и их последующее внедрение в медицинскую практику позволил спасти от верной смерти, вероятно, сотни миллионов человеческих жизней.

Во второй половине XIX века начала быстро развиваться синтетическая органическая химия. Она дала людям красители, душистые вещества, лекарственные средства. Тем не менее, еще в начале XX века число индивидуальных химических соединений, применявшихся в качестве лекарственных средств, исчислялось единицами. Пожалуй, первым рукотворным лекарством, то есть синтезированным искусственно, а не выделенным из природных источников, стал аспирин. У одного из сотрудников фирмы «Байер» по имени Феликс Гофман, который занимался анилиновыми красителями, отец страдал артритом (воспаление суставов), но не переносил салицилаты натрия из-за хронического острого раздражения желудка (что неудивительно,т. к. доза в 6–8 г салицилата в день является, несомненно, сильным раздражителем для пищеварительного тракта). Гофман разыскивал в химической литературе сведения о производных салицилата натрия с меньшей кислотностью и наткнулся на данные об ацетилсалициловой кислоте (она была синтезирована 30 годами раньше). Ацетилсалициловая кислота оказалась более приятной на вкус и, как подчеркивал Гофман, более эффективно помогала его отцу.





салициловая кислота



ацетилсалициловая кислота

Новому препарату дали название «аспирин», взяв букву «а» от слова «acetyl» (ацетил) и часть «спирин» от немецкого слова «Spirsaure», которое, в свою очередь, произошло от латинского названия лабазника вязолистного (Spiraea ulmaria) – растения, содержащего большие количества салициловой кислоты. В 1899 г. на фирме «Байер» началось производство препарата под названием «аспирин» в качестве анальгезирующего, жаропонижающего и противовоспалительного средства. В то время препарат выпускался в виде порошка, расфасованного в стеклянные бутылочки. Фирме действительно есть чем гордиться: аспирин Байера спустя почти 100 лет продолжает оставаться в арсенале современной медицины. Правда, теперь это уже не порошок в стеклянных бутылочках, а микрокапсулированные лекарственные формы (колфарит, аспирин кардио) или таблетки, часто содержащие различные добавки, в том числе и вещества, улучшающие вкус. Выпускается также большое количество препаратов, в которых аспирин является одним из компонентов. Это, например, Алка-Зелтцер (Alka-Seltzer) фирмы «Байер» – «шипучие» таблетки, – содержащий в качестве вспомогательных веществ лимонную кислоту и гидрокарбонат натрия (при их растворении в воде выделяется углекислый газ и образуется «шипучий» напиток); аспирин с витамином С УПСА (компании UPSA), содержащий ацетилсалициловую и аскорбиновую кислоты; а часто применяемый при головных болях препарат «цитрамон» представляет собой смесь ацетилсалициловой кислоты, фенацетина, кофеина, какао и лимонной кислоты.

Тем не менее считается, что начало химиотерапии – лечению болезней с применением химических препаратов – положил немецкий врач, бактериолог и биохимик Пауль Эрлих. В 1891 он предложил для лечения малярии применять краситель метиленовый синий. Однако это соединение не могло конкурировать с природным хинином. (Сейчас этот краситель ограниченно применяют при некоторых отравлениях и наружно в качестве антисептического средства.) Для получения лекарственных средств Эрлих решил использовать новые методы синтетической органической химии. Он мечтал о «магической пуле», которая бы избирательно поражала возбудителей того или иного заболевания и в то же время была бы безвредной для организма. В 1909 Эрлих нашел средство против бледной спирохеты – возбудителя сифилиса; он назвал это мышьяксодержащее органическое соединение сальварсаном («спасительным мышьяком»). Отметим трудолюбие и упорство этого великого человека – ведь только 606 синтез препарата оказался успешным.

Восемьдесят лет назад, в январе 1922 года никому не известный молодой канадский ученый Фредерик Бантинг впервые в истории спас жизнь больному сахарным диабетом мальчику, сделав ему инъекцию инсулина. Долгие века люди не знали средства для борьбы с этой болезнью, и диагноз "сахарный диабет" не оставлял пациенту никакой надежды не только на выздоровление, но и на жизнь - без этого гормона, обеспечивающего усвоение тканями глюкозы, организм существовать не может и обречен на медленное угасание. Открытие Ф. Бантинга, за которое он совместно с Дж. Маклеодом был удостоен Нобелевской премии, спасло жизнь миллионам. И хотя сахарный диабет и по сей день неизлечим, благодаря инсулину люди научились держать эту болезнь под контролем. История науки богата знаменательными событиями, но открытие инсулина стоит в особом ряду, поскольку это тот редкий случай, когда научный эксперимент очень быстро, всего через несколько месяцев, дал потрясающий результат - спасенные человеческие жизни.

Вот как Бантинг спас одну из своих первых пациенток - десятилетнюю девочку по имени Женева Штикельбергер из города Оберон в штате Северная Дакота в США. Как-то осенью 1921 года мать девочки, доктор Жозефина Штикельбергер, заметила, что во время ужина Женева выпила 6 стаканов воды. Взяв у девочки мочу на анализ и обработав ее раствором Фелинга, доктор Штикельбергер получила положительный результат, который указывал на наличие у девочки сахарного диабета. Немедленно Женева была посажена на строгую диету из вареных овощей, раз в неделю ей предписывалось лежать целый день в постели и пить только черный кофе. Однако скоро девочка превратилась в живой скелет. Мать Женевы перерыла горы медицинской литературы по диабету, стремясь найти какую-либо информацию о способах лечения, но безуспешно. Летом 1922 года медсестра из Торонто, приехавшая по своим делам в Оберон, рассказала Жозефине Штикельбергер об экспериментах Бантинга. Жозефина незамедлительно написала ему, но ответа не получила. Тогда отчаявшаяся мать позвонила Бантингу, и он согласился принять девочку в качестве пациентки. Мать с дочерью отправились в Торонто на поезде. По пути Женева впала в гипергликемическую кому - состояние, вызванное высоким содержанием сахара в крови, потеряла сознание. Машинист поезда связался по рации со станцией в Торонто и попросил прислать карету "скорой помощи" к приходу поезда. Дали знать и Бантингу. На станции к Жозефине Штикельбергер подошел скромно одетый молодой человек, которого поначалу приняли за санитара "скорой помощи", и представился: "Я - Фред Бантинг". Он привез с собой шприц, полный инсулина, и прямо на месте сделал девочке инъекцию. Вскоре Женева пришла в сознание. Так была спасена девочка, которой впоследствии еще пришлось столкнуться с немалыми трудностями: возникли проблемы с доставкой инсулина в США, да и сам препарат был недостаточно стандартизован. Средств самоконтроля не было, дозы инсулина приходилось отмерять грубо, на глазок, случались и гипогликемические реакции организма, когда уровень глюкозы падал ниже нормы. Но постепенно доктор Штикельбергер научила дочь управлять диабетом, в чем, между прочим, опередила свое время. Женева Штикельбергер активно прожила жизнь, работая бухгалтером в нефтяной компании "Фармерз Юнион Ойл", и скончалась в 1983 году в возрасте 72 лет, "просидев" на инсулине 61 год.

Что же такое инсулин? Это белковый гормон, который выполняет в организме функции "проводника" глюкозы, помогая ей попасть в клетку, где она используется в качестве источника энергии. Если же по каким-то причинам инсулина не хватает, то продукты питания, содержащие сахар, не могут усваиваться клетками, и это приводит к накоплению сахара в крови, что крайне опасно для организма.
При абсолютном или относительном дефиците инсулина возникает сахарный диабет и связанное с ним нарушение обмена углеводов. С химической точки зрения инсулин – полипептид, содержащий «всего-то» 52 аминокислотных остатка. Однако химический его синтез слишком сложен, поэтому на помощь приходят методы генной инженерии. Бактерия E.coli синтезирует инсулин, ели в ее геном ввести последовательность, отвечающую за синтез этого пептида.

Следующей группой синтетических лекарственных препаратов, вошедших в химическую практику, стали сульфаниламиды. С 19 в. была известна сульфаниловая (п-аминобензолсульфоновая) кислота H2N–C6H4–SO3H. В 1908 были получены ее амид
H2N–C6H4–SO2–NH2, а затем и его N-замещенные (по амидной группе) H2N–C6H4–SO2–NH–R, которые получили название сульфаниламидов. Но только 27 лет спустя немецкий химик Герхард Домагк выяснил, что соединения этой группы убивают многие микроорганизмы, и их можно использовать для лечения ряда инфекционных заболеваний. Первым препаратом был азокраситель пронтозил (красный стрептоцид). Догмагк исследовал действие этого препарата на мышей, получивших предварительно 10-кратную смертельную дозу культуры гемолитического стрептококка. Эффект был поразительный: все мыши остались живы, тогда как в контрольной группе погибли также все. Клинический эксперимент Домагк провел на собственной дочери. Девочка по неосторожности укололась иглой, которая так и осталась под кожей руки. При попытке извлечь ее, игла сломалась. Пришлось обращаться к хирургам. Иглу достали, наложили швы. А на следующий день рука распухла, повысилась температура – началось выраженное воспаление, вскоре дошедшее до локтя. В то время был только один путь спасения жизни ребенка – ампутация. Тогда Домагк решился и, с согласия хирургов, начал лечение пронтозилом, вводя его внутривенно. На второй день температура стала снижаться, отек уменьшился, и вскоре девочка полностью поправилась. В 1939 за открытие первого антибактериального препарата Домагку была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. В конце 1935 показано, что пронтозил действует не сам: лечебный эффект оказывает продукт его распада в организме – тот самый сульфаниламид, который был известен с 1908. Его назвали белым стрептоцидом. С тех пор было синтезировано более 20 000 производных сульфаниламида, из которых в медицине используется лишь несколько десятков. Самыми известные из них – стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, сульфадиметоксин, фталазол, сульгин, бисептол и др. В настоящее время многие из них уступили место более эффективным средствам.

Наконец, в начале 40-х годов 20 века началось применение антибиотиков. Первым из них был пенициллин. Честь его открытия принадлежит Александру Флемингу.

После вступления Британии в Первую мировую войну Флеминг служил капитаном в медицинском корпусе Королевской армии, участвуя в военных действиях во Франции. Работая в лаборатории исследований ран, Флеминг вместе с Райтом пытался определить, приносят ли антисептики какую-либо пользу при лечении инфицированных поражений. Флеминг доказал, что такие антисептики, как карболовая кислота, в то время широко применявшаяся для обработки открытых ран, убивает лейкоциты, создающие в организме защитный барьер, что способствует выживанию бактерий в тканях.

Открытие Флемингом пенициллина в 1928 году — явилась результатом стечения ряда обстоятельств, столь невероятных, что в них почти невозможно поверить. В отличие от своих аккуратных коллег, очищавших чашки с бактериальными культурами после окончания работы с ними, Флеминг не выбрасывал культуры по 2—3 недели кряду, пока его лабораторный стол не оказывался загроможденным 40 или 50 чашками. Тогда он принимался за уборку, просматривая культуры одну за другой, чтобы не пропустить что-нибудь интересное. В одной из чашек он обнаружил плесень, которая, к его удивлению, угнетала высеянную культуру бактерии. Отделив плесень, он установил, что «бульон, на котором разрослась плесень приобрел отчетливо выраженную способность подавлять рост микроорганизмов, а также бактерицидные и бактериологические свойства».

Неряшливость Флеминга и сделанное им наблюдение явились всего лишь двумя обстоятельствами в целом ряду случайностей, способствовавших открытию. Плесень, которой оказалась заражена культура, относилась к очень редкому виду. Вероятно, она была занесена из лаборатории, расположенной этажом ниже, где выращивались образцы плесени, взятые из домов больных, страдающих бронхиальной астмой, с целью изготовления из них десенсибилизирующих экстрактов. Флеминг оставил ставшую впоследствии знаменитой чашку на лабораторном столе и уехал отдыхать. Наступившее в Лондоне похолодание создало благоприятные условия для роста плесени, а наступившее затем потепление — для бактерий. Как выяснилось позднее, стечению именно этих обстоятельств было обязано знаменитое открытие.

Первоначальные исследования Флеминга дали ряд важных сведений о пенициллине. Он писал, что это «эффективная антибактериальная субстанция... оказывающая выраженное действие на пиогенные кокки... и палочки дифтерийной группы .. Пенициллин даже в огромных дозах не токсичен для животных... Можно предположить, что он окажется эффективным антисептиком при наружной обработке участков, пораженных чувствительными к пенициллину микробами, или при его введении внутрь». Зная это, Флеминг, как ни странно, не сделал столь очевидного следующего шага, который двенадцать лет спустя был предпринят Хоуардом У. Флори и состоял в том, чтобы выяснить, будут ли спасены мыши от летальной инфекции, если лечить их инъекциями пенициллинового бульона. Флеминг лишь назначил его нескольким пациентам для наружного применения. Однако результаты были противоречивыми и обескураживающими. Раствор не только с трудом поддавался очистке, если речь шла о больших его количествах, но и оказывался нестабильным. Случайное открытие пенициллина в чашке с бактериальной культурой дало прессе сенсационную историю, способную поразить воображение любого человека.

Однако прошло еще несколько лет, прежде чем пенициллин был выделен, очищен и введен в клиническую практику. В 1941 году в США пенициллин был применен для лечения стрептококкового сепсиса у молодой женщины. На фоне державшейся уже 11 дней температуры выше 40 оС ей ввели фантастически малую дозу – 850 единиц, затем еще 3500 (современная средняя суточная доза – 1-2 миллиона единиц). На следующее утро температура нормализовалась, женщина начала выздоравливать. Через 48 лет, в 1990 г. эту женщину – Анну Миллер – чествовали в Смитсонианском музее естественных наук в Вашингтоне как первого человека, чью жизнь спас пенициллин. 
Эксперименты Флори дали возможность поставить производство пенициллина на широкую ногу. Во время Второй мировой войны это лекарство активно применялось на фронте. Недаром в момент вручения Нобелевской премии создателям пенициллина было сказано, что Флеминг сделал для победы больше, чем 25 дивизий солдат.
Нобелевская премия по физиологии и медицине 1945 года была присуждена совместно Флемингу, Чейну и Флори «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях».

Нельзя обойти вниманием и другой антибиотик – стрептомицин, который стал первым эффективным лекарством от туберкулеза. Одним из жесточайших недугов ХХ века оставался туберкулез – «большая белая чума», уносящая ежегодно от 2 до 3 миллионов человеческих жизней. Кроме этого, от 3 до 4 миллионов человек ежегодно (!) пополняли ряды «новобранцев» всемирного легиона чахоточных больных. В XIX веке уже знали о микобактерии-возбудителе туберкулеза, однако действенных средств лечения этого заболевания не было. Климатотерапия, море, солнце, кумыс, травы – все эти средства, конечно, не могли эффективно помочь при чахотке. Велись поиски средств воздействия на микобактерию туберкулеза и фармакологами, и химиками, и другими учеными. Прорыв наступил в 1943 году, когда под руководством Ваксмана его ученик А. Шац выделил из грибка вещество, которое разрушало болезнетворные бактерии, стойкие к пенициллину, и не давало побочных эффектов. Это был стрептомицин, разрушающий микобактерии туберкулеза. Проявляя ярко выраженное противомикробное действие относительно бактерий и палочек, по спектру противомикробной активности стрептомицин превосходил уже существующий в то время пенициллин, уничтожая те бактерии, которые еще оставались неуязвимыми. Для дальнейших исследований эффективности стрептомицина Ваксманом были привлечены медики из Национальной ассоциации туберкулеза США У. Фельдман и К. Хиншоу, которые провели тесты на свиньях. Через несколько месяцев Ваксману было сообщено об излечении больных туберкулезом животных. Несколько медицинских клинических центров провели проверку чувствительности штаммов туберкулеза в организме человека к стрептомицину. Результат оказался ошеломляющим – было зарегистрировано более тысячи успешных случаев лечения туберкулеза. На первой международной конференции, посвященной результатам клинических испытаний стрептомицина, была признана эффективность нового лекарства в борьбе с этим заболеванием. Самым важным было то, что туберкулез, казавшийся непобедимым, стал исчезать.

Сейчас число применяемых в медицине синтетических лекарственных препаратов исчисляется многими тысячами. Не удивительно, что если в 1-м издании справочника М.Д.Машковского Лекарственные средства (1954) содержались сведения о 555 основных лекарственных препаратах, то в последнем 14-м издании (2000) – более чем о двух тысячах. Поиском новых лекарственных средств занимаются в крупнейших научных центрах во всем мире. Продолжаются поиски антибактериальных и противогрибковых препаратов, препаратов, регулирующих артериальное давление, антидепрессантов. Но, конечно, огромные надежды человечества связаны с поисками лекарства от рака. Какие метода применяют химики для поиска новых лекарств?

Метод скрининга (случайного подбора, испытания всех возможных веществ на биологическую активность) до сих пор не потерял своего значения, хотя он требует очень больших затрат труда и времени. Примером может служить синтезированный российскими химиками противосудорожный препарат пуфемид (изопропоксифенилсукцинимид). По статистике новый фармацевтический препарат получается лишь в одном случае из десятков тысяч – если действовать методом проб и ошибок. Тем не менее NCI - национальный институт рака в США проводит систематический скрининг всех веществ, когда либо синтезированных человеком (а их больше 20 миллионов), и веществ, выделенных из природных источников. Именно так был найден таксол, обладающее огромной противоопухолевой активностью вещество, названное уже «молекулой надежды». Здесь химикам предстоит огромная работа – надо научиться синтезировать это вещество искусственно, поскольку количеств, находящихся в его природном источнике – коре тихоокеанского тиса – недостаточно.




Структурная формула таксола.

Но есть и иной принцип, который приводит к цели намного быстрее. Это целенаправленный синтез, который включает и накопленные за много десятилетий знания, и собственный опыт, и интуицию исследователя. Важно знать механизм возникновения того или иного заболевания. Часто развитие болезни связано с изменением активности того или иного фермента. Тогда лекарство будет служить для него ингибитором. Если известна конфигурация активного центра фермента, то химическую структуру лекарства можно спрогнозировать с помощью компьютерного метода – докинга. Затем синтезируется и соединение – лидер, и несколько его структурных аналогов, которые испытываются на биологическую активность. Только один из десятков тысяч синтезированных препаратов выдерживает все испытания и начинает использоваться в клинической практике. Таким образом, введение в практику каждого нового фармакологического препарата требует огромных усилий множества исследователей, химиков, биологов, врачей, фармакологов. Потому-то лекарства зачастую так дороги...

Во многом благодаря лекарственным средствам средняя продолжительность жизни в промышленно развитых странах за последнее столетие удвоилась. Так, в Германии смертность от пневмонии, которая в 1936 составляла 165 на 100 тыс. населения, снизилась к 1985 в результате применения сульфаниламидных препаратов до 17; смертность от туберкулеза в 1930–1985 уменьшилась в результате применения антитуберкулезных препаратов еще разительнее – с 158 до 1,9. В США только за период 1965–1996 удалось снизить смертность от ревматизма на 83%, от атеросклероза – на 74%, от язвы желудка и двенадцатиперстной кишки – на 72% и т.д.