uzluga.ru
добавить свой файл


На правах рукописи


АМАНОВ Рустамбек Давранбекович


ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С НЕОПЕАРБЕЛЬНЫМИ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ АСТРОЦИТАРНЫМИ ГЛИОМАМИ




14.00.28 - нейрохирургия

14.00.15 - патологическая анатомия





АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Москва 2009 г.




ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время стандартное лечение больных со злокачественными астроцитарными глиомами (анапластическая астроцитома, глиобластома) включает в себя хирургию и последующие лучевую и химиотерапию.

Медиана продолжительности жизни больных с глиобластомами при симптоматической терапии после верификации диагноза составляет около 3 месяцев. По данным ряда крупных исследований медиана выживаемости больных с глиобластомой при использовании лучевой терапии составляет 12 месяцев, а при химиолучевой терапии с темозоломидом – 14-15 месяцев; выживаемость больных с анапластической астроцитомой при использовании лучевой терапии и химиотерапии на основе нитрозопроизводных после удаления опухоли составляет 23-30 месяцев. При этом радикальность удаления опухоли у больных со злокачественными глиомами является одним из прогностически благоприятных и существенных факторов. Однако «рентгенологически» радикальное хирургическое вмешательство выполнимо далеко не во всех случаях. Инфильтрация срединных структур головного мозга, распространение на оба полушария, инфильтративный рост в функционально важные зоны мозга, диффузный характер роста опухоли, наконец, первично - множественная глиома – всё это ситуации, при которых удаление может быть только частичным, или же вообще хирургическая активность ограничивается только верификацией диагноза. Такие случаи внутримозговых опухолей условно называют «неоперабельными злокачественными глиомами»: оперативное вмешательство у этой категории больных является значимым больше в диагностическом плане. С целью верификации диагноза целесообразно применение стереотаксической биопсии (СТБ).

Тактика лечения неоперабельных злокачественных глиом до настоящего времени не выработана. Видимо, эффективность лечения таких больных в большой степени определяется степенью злокачественности глиомы и их разновидностями (олигодендроглиальные – наиболее чувствительные, анапластические астроцитомы также более чувствительны к химиотерапии, чем глиобластомы), возрастом пациентов, распространенностью опухоли, выраженностью внутричерепной гипертензии, общим функциональным статусом больного (например, по шкале Карновского), - как это показано для комплексного лечения внутримозговых опухолей головного мозга, включающего удаление, лучевую и химиотерапию. Для консервативного лечения пациентов с глиальными опухолями при противопоказаниях к удалению по упомянутым выше причинам, важность этих прогностических факторов до конца не определена в силу небольшого количества посвященных данному вопросу исследований. Разработка рациональных методов химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами должна привести к улучшению прогноза этих больных, в связи с чем актуальным является проведение новых клинических исследований.


Цель исследования:

Изучить непосредственную эффективность и показатели выживаемости различных режимов лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (в 2-х группах – анапластическая астроцитома (АА), глиобластома (ГБМ)).

Задачи исследования:

  1. Уточнить критерии диагноза больных с «неоперабельными» злокачественными астроцитарными глиомами по данными нейровизуальных исследований (КТ, МРТ), гистологического исследования.

  2. Сформулировать показания для консервативного лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

  3. Разработка оптимального алгоритма лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

  4. Изучить ближайшие и отдаленные результаты химиотерапии и комбинированного лечения у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (отдельно для АА и ГБМ).

5. Оценить морфо-генетические показатели в злокачественных астроцитарных глиомах (морфологические признаки, Ki-67, а также ряд генетических аберраций – 1р/19q, 9p, PTEN, CEP10, EGFR), провести клинико-морфо-генетическое сопоставление полученных данных.


Научная новизна:

На основании данных клинико-диагностических исследований проведен анализ результатов комбинированного химио-лучевого лечения и неоадъювантной химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами, определены показания и целесообразность проведения противоопухолевой терапии.

Впервые проведен анализ непосредственной эффективности химиотерапии ихимиолучевого лечения и показателей выживаемости больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.


Практическая значимость:

Внедрены в практику современные режимы химиотерапии (мюстофоран, химиолучевая терапия с темозоломидом, комбинация темозоломид + цисплатин). С учетом полученных данных указанные режимы могут быть эффективны в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с лучевой терапией (при противопоказаниях к операции) в лечении больных с анапластическими глиомами и глиобластомой. Изучены ряд молекулярно – генетических факторов (1р, 19q, PTEN, CEP10, EGFR), наличие которых оказывается прогностически значимым у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.


Положения, выносимые на защиту:

  1. Анапластическая астроцитома и глиобластома различаются по анамнестическим, клиническим, морфологическим и нейровизуализационным характеристикам, а также по течению и прогнозу при этих заболеваниях

  2. Распространение опухоли на оба полушария головного мозга, диффузный характер роста опухоли в функционально важных зонах, первичная множественность опухоли, распространение на глубинные структуры больших полушарий, – все это ситуации, когда радикальное хирургическое удаление опухоли невозможно и для определения тактики лечения показана гистологическая верификация путем стереотаксической биопсии.

  3. Специфическое противоопухолевое лечение (химиотерапия и химиолучевая терапия) может быть эффективно в лечении больных с неоперабельными злокачественными супратенториальными астроцитарными глиомами (анапластичеакая астроцитома и глиобластома).

  4. Прогноз болезни при злокачественных астроцитарных глиомах зависит от наличия морфо-генетических аберраций



Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них:

  • 2 в виде статьи в журнале;

  • 4 в виде тезисов на конференциях, форумах.



Апробация работы

Результаты работы были доложены и обсуждены на IV съезде нейрохирургов России (Москва, 2006); Европейском Конгрессе нейрохирургов (Глазго, Шотландия, 2007); Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Ольгинка, Россия, 2007); V Конференция молодых ученых России с международным участием (Москва, 2008). Апробация работы была осуществлена на заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» ГУ НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко 4 декабря 2008 года.


Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах, состоит из следующих разделов: Введение, Обзор литературы, Материалы и методы исследования, Результаты исследования, Побочные эффекты химиотерапии и методы их коррекции, Заключение, Выводы, Список литературы, Приложения. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей, 45 рисунками. В указателе литературы приведено 109 источников, из которых 12 отечественных и 97 зарубежных.


Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе клинических наблюдений 79 больных с анапластической астроцитомой (АА) и глиобластомой (ГБМ), получивших стационарное и амбулаторно-поликлиническое лечение в НИИ нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко (ИНХ) с 2000 по 2007гг. Во всех случаях на консилиумах по обсуждению тактики лечения рассматриваемых пациентов было принято решение о нецелесообразности прямого хирургического вмешательства, больным выполнялась только стереотаксическая биопсия. Причинами такого решения были варианты диффузного роста глиом, или их первичная множественность. Обследование больных включало в себя комплекс обследований пациентов, обычный в ИНХ: неврологический, нейроофтальмологический, отоневрологический осмотры, КТ и/или МРТ головного мозга с контрастным усилением, электро-энцефалографию, гистологическое исследование биопсийного материала.

Возраст пациентов варьировал от 18 до 83 лет. Средний возраст составил 46,5 лет. Медиана возраста больных с АА составила 39 лет (от 20 до 64 лет). Медиана возраста больных с ГБМ составила 50 лет (от 18 до 83 лет). Пациентов женского пола было 37 (47 %), мужского – 42 (53 %). У 25 пациентов (33,3%) гистологичсеки верифицирована анапластическая астроцитома (АА) и у 54 пациентов (66,7%) – глиобластома (ГБМ).


Клинические проявления

Первичные симптомы в группе больных с ГБМ проявлялись в большинстве случаев общемозговой симптоматикой, а у больных с АА пароксизмальной симптоматикой.

Мы оценили время от первых симптомов болезни до гистологической верификации (СТБ). В группе больных с ГБМ оно составило от 1 до 129 месяцев, медиана – 7.4 месяца. В группе больных с АА - от 1 до 90 месяцев, медиана – 20.2 месяца. То есть, у больных с АА отмечен более длительный период от первых симптомов до начала лечения.

При оценке неврологического статуса для возможности сравнения дан-ных клинического описания в истории болезни, мы суммировали их по нев-рологическим синдромам – цефалгия, судорожный синдром, гемипарез и гемигипестезия, нарушения полей зрения, психические нарушения, нарушения памяти, нарушения речи, наличие отека дисков зрительных нервов на глазном дне и некоторые другие. В обеих группах больных преобладали симптомы внутричерепной гипертензии и неврологические выпадения (Таблица 1).


Таблица 1. Клинические синдромы в группах больных с глиобластомой (ГБМ) и анапластической астроцитомой (АА).

Клинические проявления

ГБМ (n=54)

АА(n=25)

Головные боли

34 (63%)

24 (96%)

Эписиндром

19 (35%)

8 (33,3%)

Гемипарез

24 (44%)

6 (24%)

Гемигипестезия

12 (22%)

4 (16%)

Нарушения психики

16 (30%)

2 (8%)

Нарушения памяти

15 (28%)

9 (36%)

Нарушения речи

18 (33%)

3 (12%)

Нарушения полей зрения

10 (18,5%)

10 (40%)

Отек дисков зрительного нерва

10 (18,5%)

9 (36%)


Стереотаксическая биопсия опухоли

Показаниями к проведению стереотаксической биопсии мы считали следующее:

  • гипо- или изоденсивная по КТ/МРТ опухоль, располагавшаяся в функционально значимых зонах головного мозга;

  • диффузное поражение опухолью полушарий головного мозга;

  • глубинные межполушарные опухоли головного мозга;

  • первично-множественные опухоли головного мозга;

  • при отсутствии неврологического дефицита и/или отказе больного от удаления опухоли.


Таблица 2. Локализация опухолей в группе больных с ГБМ и АА (n=79).

Локализация опухоли

Всего

ГБМ(n=54)

АА(n=25)

Область центральных извилин, подкорковые узлы и зрительный бугор

23(29,1%)

16(29,6%)

7(28%)

Опухоли, инфильтрирующие мозолистое тело

11(13,9%)

5(9,3%)

6(24%)

Первично-множественное поражение

20(25,4%)

17(31,5%)

3(12%)

Диффузное поражение опухолью полушарий головного мозга

25(31,6%)

16(29,6%)

9(36%)


Нами использовалось стереотаксическое оборудование СRW и ВRW (Radionics, Trent Wells, США). У всех больных было произведено экспресс-исследование биоптатов. Дополнительно к гистологическому исследованию были применены иммуногистохимические методы при спорных и неясных случаях для уточнения гистогенеза опухоли. В нашей работе использовалась иммуногистохимическая реакция с белком Кi-67.

Для формулировки гистологического заключения использовалась классификация ВОЗ опухолей ЦНС в редакции 2000 года.

Лучевая и химиотерапия

Лучевая терапия (ЛТ) использовалась в лечении 34 (43%) больных, проводилась в режиме обычного фракционирования (по 1.8 - 2.0 Гр с по 80 % изодозе), 1 раз в день, 5 раз в неделю, с интервалом между ежедневными фракциями 24 часа, и еженедельным интервалом (каждые 5 дней) 72 часа, СОД 60Гр. Для планирования использовались данные предоперационного и послеоперационного КТ и/или МРТ, с захватом области опухоли +2-3 см вокруг, с использованием систем для трехмерного компьютерного планирования.

Химиотерапия (ХТ) использовалась в лечении всех рассматриваемых больных: в качестве основного метода лечения - 79 больных (54 - ГБМ, 25 - АА), из которых у 45 (57%) была единственным методом лечения после верификации (т.е. не проводилась радиотерапия) (37 - ГБМ, 8 - АА); у 34 больных использовалась в качестве составляющей комбинированного лечения (ЛТ+ХТ), при 17 случаях ГБМ и 17 АА.

Использовались следующие режимы химиотерапии:

  1. Монотерапия фотемустином (мюстофораном) у 10 больных в дозе -100мг/м2 в/в капельно на 400 мл 5% раствора глюкозы – 1, 8, 15 дни (индукционный курс). Через 4 недели - контрольная МРТ головного мозга и при отсутствии данных за прогрессирование – поддерживающая терапия (3 инфузии, каждые 4-5 недель).

  2. Комбинация ПЛВ (27 больных) в модификации Jeremic (так называемая “mPCV”):

  • Ломустин (CCNU, белустин) – 100 мг/м2 - день 1,

  • Прокарбазин (натулан) - 60 мг/м2 - дни 1-14,

  • Винкристин 1,4 мг/м2 - дни 1 и 8,

  • такие курсы возобновлялись каждые 6 недель.

  1. Монотерапия Темозоломидом (Темодал) - 16 больных - в режиме: 200мг/м2 внутрь на прием с 1 по 5 дни курса. Такие курсы повторяются каждые 28 дней.

  2. Комбинация Темозоломид + Цисплатин (ТЦ) – 26 больных:

    • Темозоломид 150 мг/ м2 дни 1-5,

    • Цисплатин 80 мг/м2 в/в капельно с предварительной стандартной водной нагрузкой (2000-3000 мл изотонических растворов) - день 1-ый.

Лечение проводилось в течение 1 года после морфологической верификации диагноза, или до регистрации прогрессирования болезни (в течение этого года). Лечение по данной программе также прекращалось в случаях продолжительной гематологической или негематологической токсичности (более трех недель).

Для оценки токсичности еженедельно выполнялись общий анализ крови, один раз в месяц – биохимический анализ крови; клиническая оценка токсичности (включая неврологический осмотр) – перед очередным курсом химиотерапии. При появлении какого-либо вида токсичности обследования производились чаще, в зависимости от клинических показаний.

Производилась корректировка режима химиотерапии в зависимости от гематологической и негематологической токсичности: очередной курс химиотерапии откладывался на одну неделю при числе нейтрофилов менее 1500/мм3 или числе тромбоцитов менее 100 000/мм3, а также при возникновении негематологической токсичности.


Таблица 3. Общий план комбинированного лечения и обследования (СТБ + радиотерапия + химиотерапия)

СТБ

КТ и/или МРТ

Химиолучевая терапия

КТ и/или МРТ

Химиотерапия

КТ и/или МРТ

Дни:

1

2-7

8-49

79-86

90-«-«-

Каждые
3-4 месяца



Контрольные снимки больным, получившим комбинированную химиолучевую терапию проводились через 4-6 недель после окончания курса. Во время курсов химиотерапии КТ и МРТ проводились после каждого 2-го или 3-го курсов химиотерапии, при отсутствии отрицательной динамики. В период наблюдения исследования проводились каждые 3 месяца. Стандартными режимами МРТ у всех больных были Т1- и Т2-взвешенные режимы без контраста и T1 режим с контрастным усилением, в аксиальной проекции.

В наших исследованиях мы использовали критерии эффективности по McDonald. Для оценки размеров опухоли применяют произведение двух максимальных взаимно перпендикулярных диаметров на наибольшем по площади срезе опухоли, полученном при компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением или в Т1-взвешенном режиме магнитно-резонансной томографии (МРТ) с гадолинием. Эффективность терапии оценивают по выраженности "ответа опухоли на лечение", в отечественной литературе – "регрессии" или "ремиссии": полная ремиссия (ПР) – исчезновение контрастируемой части опухоли при двух идентичных КТ- или МРТ-исследованиях, интервал между которыми не менее 6 нед; частичная ремиссия (ЧР) – уменьшение опухоли в размерах не менее чем на 50%; прогрессирование болезни (ПБ), или отсутствие ремиссии (ОР), – увеличение размеров опухоли на 25% и более; другие ситуации расцениваются как стабилизация болезни (СБ). Общая эффективность лечения – ПР+ЧР (в совокупности). Кроме того, важнейшими показателями являются медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода. Продолжительность жизни обычно отсчитывается от момента гистологической верификации диагноза до смерти больного.

МРТ с контрастным усилением (Магневист, Ультравист) проведено 282 больным, МРТ в режиме FLAIR проведено в 23 случаях, МР спектроскопия проведена 8 пациентам. Также в 5 случаях больным была проведена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с ¹¹С-метионином.

В данной работе было изучен молекулярно-генетический профиль опухолевых препаратов 24 больных, у 10 больных в группе с АА и 14 больных с ГБМ. Проводилось исследование аномалий следующих хромосом – 1,7,9,10,19.

Для выявления аберраций была использована интерфазная флюоресцентная гибридизация in situ (FISH). Были использованы локусы ДНК пробы (1p36/1q25, 19q13/19p13, EGFR/CEP7, PTEN/CEP10).

Результаты лечения

Наше исследование еще раз подтверждает, что клинически анапластическая астроцитома (АА) протекает совершенно иначе, нежели глиобластома (ГБМ). Мы имеем в виду прежде всего прогноз при этих заболеваниях: медиана продолжительности жизни в нашей группе больных с АА (25 больных) к июлю 2008г. составляет более 28 месяцев, причем 14 из 25 больных живы к этому времени, а в группе больных с ГБ медиана продолжительности жизни составила 11,5 месяцев (см. рис.1).


Рис.1. Медиана продолжительности жизни в группе больных с АА (n=25) составила 28,8 месяцев. У больных с ГБМ (n=54) -11,5 месяцев


Также имеются различия в клинических характеристиках этих двух групп больных. Так средний возраст больных с глиобластомой составил 50 лет, тогда как у больных с АА - 39 лет. Первое проявление заболевания: у больных с АА преобладала пароксизмальная симптоматика – 33,3% больных, неврологический дефицит отмечался у 24%, а гипертензионный синдром (головная боль и отек дисков зрительных нервов) без судорожных явлений наблюдался у 20%,; у больных с ГБМ чаще заболевание впервые проявлялось гипертензионным синдромом - 63% и неврологическим дефицитом (и/или психическими изменениями) - 56%, а манифестация судорожными припадками наблюдалась лишь у 28% больных с ГБМ. Давность заболевания (срок от первых проявлений заболевания до операции) при ГБМ варьировала от 1 недели до 11 лет, медиана - 7 месяцев, а у больных с АА - от 1 месяца до 7,5 лет, медиана - 20 месяцев.