uzluga.ru
добавить свой файл
Топотекан - ингибитор топоизомеразы I- новый противоопухолевый препарат

М.Б. Бычков

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва


Топотекан (Т) - полусинтетический аналог камптотецина - является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I. В предклинических исследованиях Т продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников (РЯ), почки, немелкоклеточный рак легкого - НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при широком спектре моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевая регрессия была драматической при постоянном введении Т, а у животных с перевитым РЯ человека была отмечена 75% регрессия опухолей [1, 2, 3]. При карциноме Льюиса и меланоме В-16 был также отмечен выраженный эффект при использовании Т внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49% соответственно. Активность Т при пероральном введении в предклинических исследованиях заставила активно изучать его эффективность при пероральном приеме у онкологических больных [4].

Было проведено большое количество испытаний Т по I фазе при солидных опухолях у взрослых и детей [5-9], изучались различные схемы введения Т:

  • внутривенно однократно 1 раз в 21-й день;

  • внутривенно ежедневно 5 дней подряд через 21 и 28 дней;

  • 24-часовая инфузия 1 раз в неделю через 21 день;

  • 72-часовая инфузия 1 раз в неделю через 14 дней;

  • 120-часовая инфузия 1 раз в 21-й день;

  • 21-дневная длительная инфузия 1 раз в 28 дней;

  • 24-часовая внутрибрюшинная инфузия 1 раз в 28 дней.

Хотя оптимальная доза Т не была определена в предклинических испытаниях, результаты подтвердили, что снижение эффекта зависит от частоты введения Т и длительности его применения [10-11]. В клинике наиболее часто эффект был отмечен при 30-минутной инфузии ежедневно в течение 5 дней [12, 13].

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования Т в I фазе клинических испытаний показали, что при 24-часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигался при дозе 2,5-10 мг/м2 в день с увеличением максимума концентрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении Т в течение 30 мин ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в день [14]. Последние клинические испытания при оральном введении Т показали, что пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч после приема [15].

Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) являлась миелосупрессия, которая встречалась при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность была умеренной. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при дозе 2,7 мг/м2 в день. Максимально толерантная доза (МТД) при которой отмечалась II-III степень нейтропении, была 2,3 мг/м2 в день. Среди легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, усталость, сыпь, понос, алопецию.

При I фазе клинических испытаний была получена полная ремиссия при (НМРЛ) и нейробластоме, а также при рефрактерной острой лейкемии [16]. Частичный и минимальный эффект встречался также у больных с рабдомиосаркомой, нейробластомой, НМРЛ, мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), РЯ, молочной железы, раке толстой кишки (РТК), пищевода почки [5, 6, 7, 9, 11, 12, 17-21].

Терапевтическая эффективность Т при II фазе клинических испытаний была изучена при ряде злокачественных опухолей. Так, в США и Европе была показана высокая активность Т при II линии лечения у больных РЯ и МРЛ. Также был отмечен эффект при НМРЛ, раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы (табл. 1, 2).

В табл. 1 включены наиболее широкие клинические исследования Т с числом наблюдений не менее 50, а в табл. 2 - адаптированные данные, опубликованные Carmichael and Ozols, куда включены испытания Т при других злокачественных опухолях (1994 - 1997). Из этих материалов можно отметить активность Т при НМРЛ (до 23%), опухолях головы и шеи (до 25%), раке толстой кишки и поджелудочной железы (до 10%), раке шейки матки (до 20%). Однако число наблюдений в этих группах невелико, и в настоящее время продолжается накопление клинического материала при этих и других локализациях рака, при разных режимах Т в моно- и комбинированной химиотерапии [22].

Отдельного обсуждения требует эффективность топотекана при РТК. Так как Т является ингибитором топоизомеразы I, можно было ожидать сравнения его эффективности при РТК с иринотеканом. И, хотя не было проведено рандомизированных исследований по изучению активности этих двух ингибиторов топоизомеразы I, существует очевидность, что иринотекан является более активным.

Тем не менее Т обладает выраженной активностью при РТК при использовании в виде 5 или 21-дневных инфузий. Активность Т сравнима с активностью иринотекана в сниженных дозах (100 мг/м2 1 раз в неделю). Кроме того, Т имеет очевидное преимущество с иринотеканом, вызывая минимальную диарею.

Требуются дальнейшие исследования по оценке комбинации Т с 5-ФУ при РТК.

Учитывая данные предклинических исследований по эффективности перорального приема Т, Eckardt (1999) [23] опубликовал результаты лечения 25 больных МРЛ в дозах 2 - 1,7 мг/м2 (табл. 5) у больных, которым из-за сопутствующих заболеваний и возраста не было возможности вводить Т внутривенно. Учитывая, что это были больные с распространенным процессом, достигнутый эффект (36%) следует считать высоким, с достижением даже полной ремиссии и у 32% - стабилизации процесса. Также на конференции ASCO (1999) Pawel [24] сообщил о многоцентровом рандомизированном исследовании по сравнению перорального и внутривенного введения Т в качестве II линии лечения у 106 больных МРЛ. Авторы сделали заключение о том, что оральный прием Т сходен по эффективности с внутривенным, при этом было меньше случаев нейтропении III и IV степени (табл. 3).

Таким образом, результаты I и II фазы клинических испытаний Т при МРЛ являются обнадеживающими. Объективный эффект удается достичь при контролируемой токсичности у больных с чувствительным, рефрактерным и рецидивирующим МРЛ. Объективное улучшение на уровне 36-40% у ранее нелеченных больных с распространенным процессом имеет потенциальное клиническое значение. Сходный эффект достигается у больных с чувствительной формой заболевания. Кроме того, в 3 испытаниях по II фазе объективный эффект был отмечен у 11% рефрактерных больных.

Предварительные результаты III фазы по сравнительному изучению Т показали, что в монотерапии он может быть эквивалентен комбинированной химиотерапии по схеме CAV (табл.4) [25].

Как видно из табл. 4, объективный эффект при лечении Т был отмечен у 25% больных, а при схеме CAV - у 15%. Наряду с этим время до прогрессирования и медиана выживаемости были одинаковы, также как частота нейтропений и негематологическая токсичность. Таким образом, можно сделать важный вывод, что Т по своей активности, по крайней мере, не уступает эффективности наиболее популярной и стандартной на Западе схеме комбинированной химиотерапии при МРЛ - схеме CAV.

Топотекан при МРЛ

МРЛ - высокочувствительная к химиотерапии опухоль. При локализованном процессе объективный эффект удается получить у 70 - 90% больных, а у 40 - 50% - полную ремиссию. Однако только 10 - 15% пациентов живут 5 лет и более. Более 80% больных с локализованным процессом и почти всем больным с распространенным процессом в ближайшее время будет необходима II линия лечения для рефрактерного и рецидивирующего МРЛ. Однако до настоящего времени не разработаны эффективные режимы II линии химиотерапии. С этой точки зрения, наиболее перспективными могут быть новые химиопрепараты, не обладающие перекрестной резистентностью, которые проходят в настоящее время клинические испытания. Среди них, в первую очередь, это ингибиторы топоизомеразы I - Т и иринотекан, а также таксаны - таксотер и таксол.

Топотекан как I линия лечения МРЛ

Начальные испытания Т как I линия лечения при МРЛ проводились EORTC у 92 больных. Эффективность Т была 38% в группе чувствительных больных с медианой выживаемости - 6,9 мес (Ardizzoni и соавт., 1997) [26]. Сходные данные были получены другими авторами. При этом в среднем у 11% пациентов была получена полная ремиссия, а у 26% - частичная.

Топотекан как II линия лечения МРЛ

Т оказался активным препаратом при II линии лечения МРЛ. Так, Perez-Soler и соавт. (1996) изучали эффективность Т у больных, рефрактерных к схеме ЕР (этопозид + цисплатин) у 28 больных и отметили объективный эффект у 11% пациентов [27]. Ardizzoni и соавт. (1997) разделили больных МРЛ на 2 группы (чувствительные и рефрактерные). В 1-й группе эффект наблюдали у 37,8%, а во 2-й - у 6,4% [28].

По данным разных авторов, объективное улучшение может быть достигнуто у 11 - 38% пациентов.

Т проявил свою активность при метастазах мелкоклеточного рака в мозг. Так, Depierre отметил объективный эффект у 5 из 9 больных МРЛ с метастазами в мозг, а, по данным EORTC, из 11 больных, чувствительных к Т, у 4 было отмечено объективное улучшение при метастазах в мозг [29].

H.Hansen [30] опубликовал данные об эффективности Т в 3 группах больных МРЛ: нелеченных, чувствительных и рефрактерных (табл. 4). Наибольший эффект отмечен в 1-й группе-38%. Из 361 больного у 65 достигнуто объективное улучшение, при этом у 11 человек - полная ремиссия.

Топотекан в комбинированной химиотерапии МРЛ

Национальный раковый институт (США) в настоящее время проводит исследование по комбинации Т с другими цитостатиками, включая циклофосфан, таксол, и с лучевой терапией. Изучается также роль колониестимулирующих факторов.

Jett и соавт. на VIII конференции по раку легкого в Дублине (1997) сообщили о высокой эффективности комбинации Т с таксолом у нелеченных больных МРЛ с распространенным процессом. Из 12 оцененных больных у 2 отмечалась полная ремиссия, а у 9 - частичная. Общий эффект составил 92%. 1 год прожили 50%, а 2 года - 25% пациентов. Их предварительное заключение указывало на высокую активность данной мобилизации у нелеченных больных, которая может стать I линией лечения МРЛ [31].

S. Jakobs и соавт. [32] на конференции ASCO (1999) сообщили о результатах комбинированной химиотерапии топотекан + таксол у нелеченных больных с распространенным МРЛ. Эта комбинация оказалась достаточно эффективной: у 6 (21%) из 29 больных была достигнута полная ремиссия, а у 11(39%) - частичная ремиссия. Медиана выживаемости превысила 1 год, при умеренных побочных явлениях (табл. 5).

Tweedy и соавт. (1999) [31] использовали комбинацию Т с таксолом при распространенном МРЛ в качестве I линии лечения у 15 больных. Режим лечения: Т по 1 мг/м2 инфузия внутривенная 30 мин 5 дней 1 раз в 21-й день + таксол 135 мг/м2 3-часовая инфузия на 5 день с G-CSF 5 мг/кг. Все больные получили не менее 6 циклов лечения. Эффект был получен у всех 15 больных, причем у 10 была полная ремиссия, а у 5 - частичная. Эффект был быстрым и отмечался уже после II цикла лечения. Лишь у 1 больного появились метастазы в мозг. Возможно, что Т препятствовал развитию метастазов в головной мозг. У 12 из 15 больных отмечалась лейкопения III степени, которая была без лихорадки и не требовала госпитализации. Данный режим является очень эффективным при МРЛ.

Cole и соавт. [33] также на конференции ASCO сообщили о I фазе клинических испытаний комбинации ингибиторов топоизомераз I и II - топотекана и этопозида в качестве I линии лечения МРЛ. Т вводили от 0,5 мг/м2 до 0,75 мг/м2 до введения этопозида 5 дней подряд, а этопозид вводили в дозе 60 мг/м2 после введения Т также 5 дней подряд каждые 3 недели. Оценены были 12 больных, у всех была отмечена как минимум частичная ремиссия. Нейтропения IV степени была у 5 больных (на 9 курсах). Среди негематологической токсичности была лишь алопеция.

Murren и соавт. (1998) на конференции ASCO в Лос-Анджелесе сообщили о комбинации Т и циклофосфана с G-CSF у больных с чувствительным рецидивирующим МРЛ, а также у нелеченных больных. Режим лечения: Т - 1 мг/м2 5 дней подряд, циклофосфан - 600 мг/м2 в 1 день + G-CSF - 5 мкг/м2. Интервалы между курсами - 3 нед. Лечили 21 больного, 87 циклов лечения (в среднем 4 цикла). Из 17 оцененных больных у 2 (12%) была полная ремиссия, у 3 (18%) - частичная. Нейтропения III-IV степени была у 8 человек, 1 больной умер от сепсиса [34].

Sorensen и соавт. (1998) приводят материалы I-II фазы клинических испытаний комбинации Т и цисплатина альтернирующими курсами с тенипозидом, цисплатином и винкристином. Альтернирующие циклы повторялись 3 раза. Лечили 13 больных (оценено 10), у 4 (40%) была полная ремиссия, а у 5 (50%) - частичная. Объективный эффект (ОЭ) - 90%. Авторы отмечают высокую активность схемы Т + цисплатин [35].

Резюме

Результаты I и II фазы клинических испытаний топотекана при МРЛ являются обещающими. Т демонстрирует значительную противоопухолевую активность при чувствительном, рефрактерном и рецидивирующем МРЛ. ОЭ, достигнутый у 39% нелеченных больных с распространенным процессом, является довольно высоким. Особенно важно, что при проведении III фазы сравнительного испытания была показана эквивалентность монохимиотерапии Т и трехкомпонентной комбинации по схеме CAV. Необходимо дальнейшее изучение Т в комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками при распространенном и локализованном МРЛ в качестве II и I линии лечения, а также в комбинации с лучевой терапией.

Топотекан при раке яичников

Рак яичников (РЯ) является чувствительной к химиотерапии злокачественной опухолью. При II фазе клинических испытаний свою активность при РЯ продемонстрировали циклофосфан, фторурацил, тиофосфамид, доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, ифосфамид, вепезид, таксаны (таксотер и таксол). Их активность колеблется от 20 до 70%. Стандартной I линией лечения больных с распространенным РЯ является комбинация циклофосфан + цисплатин (карбоплатин). При рецидиве заболевания или прогрессировании на фоне I линии лечения иногда использовались такие препараты, как гексаметилмеламин, ифосфамид, этопозид с эффективностью у 8-26% пациенток, а также таксол - у 25-27%, гемзар - у 29%, навельбин - у 15% больных.

При РЯ Т изучался в качестве II линии лечения у больных, устойчивых к цисплатину. ОЭ был отмечен у 14% пациенток, кроме того у 61% отмечена стабилизация процесса [36]. Hochster и соавт. (1996) сообщили о II фазе изучения Т, в которой он вводился по 0,4 мг/м2 в виде длительной инфузии ежедневно в течение 21 дня у 16 больных, ранее леченных цитостатиками. ОЭ был достигнут у 37%, токсичность была управляемой [37]. Creemers и соавт. [38] приводят данные большого многоцентрового исследования по II фазе, где топотекан применяли по 1,5 мг/м2 в течение 5 дней в качестве II линии лечения у 92 больных РЯ. ОЭ был отмечен у 16% (1 полная и 14 частичных ремиссий). Медиана эффекта была 92 нед.

В работе Armstrong и соавт. (1995) была показана эффективность Т у больных РЯ с прогрессированием заболевания после 1 и более курсов цисплатинсодержащих схем. Объективный эффект был отмечен у 14-25% пациенток [39]. Huinink и соавт. (1997) провели большое рандомизированное исследование по сравнительной оценке Т и таксола в качестве II линии у больных РЯ с прогрессированием заболевания после I курса цисплатинсодержащих режимов [40].

Всего в исследование было включено 226 больных РЯ (табл. 6).

Авторы сделали вывод, что Т обладает активностью, как минимум эквивалентной таксолу по частоте эффекта и в то же время со значительно большим временем до прогрессирования.

На конгрессе ASCO в Лос-Анджелесе Frasci и соавт. сообщили об эффективности комбинации топотекан + цисплатин + таксол + нейпоген в качестве I линии лечения или леченных больных. ОЭ был отмечен у 5 (42%) из 12 больных. Схема лечения была следующей:

Топотекан 0,75-2,25 мг/м2

Цисплатин 40 мг/м2

раз в неделю

Таксол 85 мг/м2

Нейпоген 5 мкг/кг с 3-го по 5-й день лечения.

Авторы отмечают высокую эффективность данного еженедельного режима лечения. При этом доза Т 2,0 мг/м2 делилась вместе с еженедельными введениями цисплатина и таксола, что позволило интенсифицировать режим лечения всеми тремя препаратами [41].

Speyer и соавт. (1998) сообщили о результатах комбинированного лечения Т + цисплатин в качестве I линии лечения 13 больных РЯ. Оценено 9 пациенток с измеряемыми очагами. У 4 (44%) из 9 была полная ремиссия, у 3 (30%) - частичная, ОЭ - 74%. Режим лечения: Т - 0,3 мг/м2 14 дней + цисплатин 75 мг/м2 в 1 день [42].

Оральный путь введения Т изучался в работе Clarke-Pearson и соавт. (1999) в качестве II линии лечения РЯ в дозах 2,3 мг/м2 5 дней каждые 3 нед у 116 пациенток, имевших рецидив или безуспешно лечившихся цисплатинсодержащими схемами химиотерапии. У 21 (18%) отмечен выраженный эффект (3 полные и 18 частичных ремиссий. Медиана времени до прогрессирования - 15,1 нед. Данные этого исследования показывают, что Т при приеме внутрь является активным препаратом для II линии лечения РЯ, а результаты сходны с внутривенным введением [43].

Gore и соавт. (1998) изучали Т в рандомизированном многоцентровом исследовании по III фазе, где сравнивали эффективность оральный и внутривенный пути введения Т [44]. В исследование было включено 270 больных РЯ III-IV стадии (131 - внутривенно и 139 per os) у больных, получавших ранее платинсодержащие схемы лечения. Эффект оценен у 121 больной (табл. 7).

Как видно из табл. 7, эффективность лечения при обоих путях введения Т была одинаковой, однако анемия при внутривенном введении была в 2 раза чаще, а нейтропения - в 3 раза чаще, чем при пероральном введении.

Bookman и соавт. (1998) [45] провели большое рандомизированное исследование по изучению эффективности Т у больных РЯ в качестве II линии лечения у ранее получавших платинсодержащие схемы химиотерапии и таксол. 139 больных были разделены на 2 группы: 1-я - 62 больных, получавшие ранее 1 схему химиотерапии, 2-я - 77 больных, получавших ранее 2 режима химиотерапии (табл. 8). Авторы сделали вывод о том, что Т в монохимиотерапии в дозе 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней обладает активностью при лечении больных с рецидивами РЯ, у которых отмечено прогрессирование после I или II линии лечения с платиной или таксолом. ДЛТ - нейтропения, которая была предсказуемой и короткой.

Таблица 1. Результаты клинического применения Т при некоторых злокачественных опухолях (сводные данные 1995 - 1998 гг).

Злокачественные опухоли

Число больных

Объективный эффект, %

РЯ

353

14 - 23

МРЛ

318

11 - 92

НМРЛ

115

0 - 23

Рак поджелудочной железы

61

7 - 10

РТК

138

0 -10