uzluga.ru
добавить свой файл
1



  • Анализы стабильности готовых лекарственных средств (ГЛС)

  • Докладчик: Сьюзан Волтерс

  • Имейл: susanw@netspeed.com.au

  • Факс: (61) 2 6281 6948 (лучше по имейлу)



План презентации

  • План презентации

  • Мы собираемся:

  • Ознакомиться с соответствующими правилами и нормативами

  • Дать определение анализам стабильности

  • Написать план проекта и проведения исследований стабильности готовых лекарственных средств

  • Обозначить срок годности на основе результатов исследований

  • Обсудить, что необходимо включить в отчеты исследований стабильности



"…… предоставить доказательства о том, как качество лекарственной субстанции или лекарственного средства изменяется со временем под влиянием таких различных факторов окружающей среды как температура, влажность и свет, a также чтоб задействовать рекомендуемые условия хранения, периоды повторных анализов и сроки годности”

  • "…… предоставить доказательства о том, как качество лекарственной субстанции или лекарственного средства изменяется со временем под влиянием таких различных факторов окружающей среды как температура, влажность и свет, a также чтоб задействовать рекомендуемые условия хранения, периоды повторных анализов и сроки годности”

  • МКГ Q1A (2003 год)



Рецептура

  • Рецептура

  • Упаковка

  • Участок и метод производства

    • АФИ
    • Готового лекарственного средства
  • Объем серии

  • Вариабельность от серии к серии

    • Значение валидации процессов и интеграции системы качества и управления рисками
  • Маркировка контейнеров

  • Изменения в лекарственном средстве



Исследования на этапе разработки

  • Исследования на этапе разработки

    • Охарактеризовать совместимость с общеупотребительными вспомогательными веществами
    • Охарактеризовать характеристики стабильности АФИ
      • Например восприимчивость к кислоте, основе, свету, кислороду, т.д.…
    • Охарактеризовать характеристики стабильности ранних рецептур
      • Особенно восприимчивость к теплу, влажности и свету
  • Подтверждающие исследования

    • Долгосрочные и ускоренные исследования по лекарственному средству поскольку оно подлежит регистрации
    • На практике проект исследований в основном задается нормативами МКГ


Лекарственное средство отвечает соответствующим характеристикам качества в рамках приемлемого диапазона:

  • Лекарственное средство отвечает соответствующим характеристикам качества в рамках приемлемого диапазона:

    • Рецептура, контейнер / система укупорки соответствуют заявленному в регистрационной форме
    • Соблюдается весь срок хранения
    • Соблюдаются разрешенные пределы хранения
    • Это справедливо для всех серий
    • Когда производство происходит на всех зарегистрированных участках (АФИ и готовое лекарственное средство)
    • После внесения любых изменений


Во многих странах приняты собственные нормативы и правила относительно анализов на стабильность и прочих вопросов, связанных с регистрацией

  • Во многих странах приняты собственные нормативы и правила относительно анализов на стабильность и прочих вопросов, связанных с регистрацией

  • Но если производитель пожелает продавать изделия в нескольких странах, то будет гораздо легче использовать какие-то одни международные нормативы, например из перечня ВОЗ и МКГ

  • Итак, насколько широко принимаются нормативы ВОЗ и МКГ?

  • Большинство стран принимает данные, выработанные на основе нормативов МКГ

  • Многие страны принимают данные, выработанные на основе нормативов ВОЗ, в особенности если данное лекарственное средство уже прошло преквалификацию ВОЗ

    • Однако это не касается стран МКГ
  • Хотя нормативы МКГ более детализированы чем нормативы ВОЗ, существует мало принципиальных различий за исключением того, что связано с аналитическими условиями для жаркого и влажного климата



Q1A(R2) Анализы стабильности новых лекарственных субстанций и средств

  • Q1A(R2) Анализы стабильности новых лекарственных субстанций и средств

  • Q1B Анализы стабильности: Анализы фотостабильности новых лекарственных субстанций и средств

  • Q1C Анализы стабильности новых лекарственных форм

  • Находятся на http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html



Q1D Такие проекты исследований как брэкетинг и построение матриц для исследований стабильности новых лекарственных субстанций и средств

  • Q1D Такие проекты исследований как брэкетинг и построение матриц для исследований стабильности новых лекарственных субстанций и средств

  • Q1E Оценка данных стабильности

  • Q1F Информация о стабильности упаковки для регистрационных заявок в климатических зонах III и IV Отменили

  • Также содержится на http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html



Не стоит забывать о том, что они приняты в Европейском Союзе, США и Японии

  • Не стоит забывать о том, что они приняты в Европейском Союзе, США и Японии

  • Технически нормативы МКГ применимы только к новым АФИ и лекарственным средствам, которые из них выпускаются. Но большинство регулирующих органов придают нормативам МКГ достаточно значения, когда решаются вопросы, связанные с требованиями относительно не новых АФИ.



“Нормативы исследований стабильности фармацевтических средств, содержащих установленные активные вещества в общепринятых лекарственных формах”

  • “Нормативы исследований стабильности фармацевтических средств, содержащих установленные активные вещества в общепринятых лекарственных формах”



Итак, по отношению к каким типам лекарственных средств не применяются нормативы ВОЗ (1996 год)?

  • Итак, по отношению к каким типам лекарственных средств не применяются нормативы ВОЗ (1996 год)?

    • К новым химическим структурным единицам (НХСЕ)
      • И возможно в том числе к новым лекарственным формам НХСЕ
    • Новым сочетаниям активных веществ
    • Лекарственным формам измененного высвобождения в том числе
      • Лекарственным средствам медленного высвобождения
      • Трансдермальным пластырям
      • Инъекционным растворам измененного высвобождения


Анализы стабильности: Раздел 3.11 Нормативы для подачи документов на преквалификацию многоисточниковых (Генериков) готовых лекарственных средств (ГЛС), которые используются для лечения ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза

  • Анализы стабильности: Раздел 3.11 Нормативы для подачи документов на преквалификацию многоисточниковых (Генериков) готовых лекарственных средств (ГЛС), которые используются для лечения ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза

    • Содержится на http://mednet3.who.int/prequal/
    • Соответствуют нормативам МКГ
    • Содержится много перекрестных ссылок на нормативы МКГ
    • В результате текст программы преквалификации ВОЗ представляет собой практическую интерпретацию нормативов МКГ


“Расширение перечня ВОЗ стабильных (антиретровирусные препараты, которые распадаются с трудом) АФИ”

  • “Расширение перечня ВОЗ стабильных (антиретровирусные препараты, которые распадаются с трудом) АФИ”

  • Норматив PQP по генерикам;

  • Дополнение 2; ВОЗ (2006 год)

    • Содержится также на http://mednet3.who.int/prequal/
    • Прочитайте внимательно. Там описываются ситуации, когда некоторым АФИ и ГЛС, которые подпадают под жесткие условия, можно определить ориентировочный 2-летний срок хранения.


  • Приложение 3: Образцовый отчет стабильности АФИ

  • Приложение 4: Образцовый отчет стабильности капсул /таблеток

  • Также содержится на http://mednet3.who.int/prequal/



Производственная серия:

  • Производственная серия:

    • Серия, выпущенная в производственном масштабе с использованием производственного оборудования и на производственном предприятии согласно указаниям в регистрационной заявке
  • Пилотная масштабированная серия:

    • Серия, выпущенная согласно порядку, который “полностью заменяет и воссоздает” полноценный производственный масштаб. Для таблеток и капсул, это значит 100 000 единиц или 1/10-я производственного масштаба, смотря какой больше


Период повторных анализов: АФИ

  • Период повторных анализов: АФИ

    • Период времени нахождения АФИ в рамках спецификации во время хранения в рекомендуемых условиях в предложенной емкости для хранения изделий балк или ангро
    • “После данного периода серия должна пройти повторные анализы на соответствие спецификациям и только после этого подлежит немедленному использованию” [если подтвердится соответствие]


Ускоренные анализы

  • Ускоренные анализы

    • Исследования спроектированные для увеличения скорости химического распада или физических изменений из-за чрезмерно тяжелых условий хранения
  • Промежуточные анализы

    • Исследования при 30градусах C/60%относительной влажности, для экстраполяции до долговременного хранения при 25градусахC [при чем 25градусовC подходит под указанный рынок]
  • Нагрузочные испытания

    • АФИ: Исследования которые объясняют истинную внутреннюю стабильность АФИ. Как правило на стадии разработки. Как правило больше нагрузка чем в ‘ускоренных’ анализах.
    • Готовое средство: Изучает воздействие ‘жестких’ условий. Например цикл заморозки/оттаивания для суспензий и эмульсий, низкая влажность для водянистых жидкостей во влагопроницаемых емкостях.






“Секретариат напоминает комитету о том, что нормативы ВОЗ были пересмотрены в свете мер по гармонизации в рамках сотрудничества с МКГ. В результате основное внимание было уделено инициативам региональной гармонизации по рекомендациям для жарких и влажных климатических условий (которые называются Зона IV). После продолжительных обсуждений комитету удалось достичь консенсуса о необходимости внесения изменений в нормативы стабильности ВОЗ с целью отображения условий для Зоны IV в следующем порядке:

  • “Секретариат напоминает комитету о том, что нормативы ВОЗ были пересмотрены в свете мер по гармонизации в рамках сотрудничества с МКГ. В результате основное внимание было уделено инициативам региональной гармонизации по рекомендациям для жарких и влажных климатических условий (которые называются Зона IV). После продолжительных обсуждений комитету удалось достичь консенсуса о необходимости внесения изменений в нормативы стабильности ВОЗ с целью отображения условий для Зоны IV в следующем порядке:

  • — Зона IVa (30 градусов Цельсия и 65% относительная влажность); и

  • — Зона IVb (градусов Цельсия и 75% относительная влажность).

  • Было решено, что каждой стране-члену в индивидуальном порядке в пределах бывшей Зоны IV понадобится указать, будет ли ее территория подпадать под классификацию Зоны IVa или IVb.”



Каждая страна в пределах зоны IV должна решить стоит ли принимать условия для проведения анализов стабильности

  • Каждая страна в пределах зоны IV должна решить стоит ли принимать условия для проведения анализов стабильности

    • 30oC и 65%ОВ, или
    • 30oC и 75%ОВ
  • Например страны АСЕАН и Бразилия утвердили 30oC и 75%ОВ



Сокращенные проекты исследований:

  • Сокращенные проекты исследований:

    • Брэкетинг
      • Проект, которые предполагает только анализ предельных значений по всему временному отрезку, например дозы, объема пачки, наполнения контейнера
    • Построение матриц
      • Проекты, которые предполагают анализ какой-то выбранной подгруппы проб, например различных доз, системы контейнера/укупорки, серий






Объем контейнера?

  • Объем контейнера?

  • Объем серии?

  • Рецептура оболочки?

  • С разным объемом вспомогательного вещества (например крохмал, стеарат магния)?



Если результат не отвечает ожиданиям, вам может показаться недостаточным предложение промежуточного срока годности

  • Если результат не отвечает ожиданиям, вам может показаться недостаточным предложение промежуточного срока годности

  • Было бы рискованно использовать брэкетинг и построение матриц без надлежащих соображений насчет стабильности лекарственного средства

  • В результате: Проект брэкетинговых исследований и построение матриц используются в основном в подтверждающих исследованиях





ГЛС, упакованные в непроницаемые контейнеры, следует хранить в условиях, где контролируется влажность

  • ГЛС, упакованные в непроницаемые контейнеры, следует хранить в условиях, где контролируется влажность

  • Такие разные минимальные условия существуют для:

    • Жидких лекарственных средств, упакованных в полупроницаемых контейнерах [относится к потенциальным потерям растворителя]
    • Лекарственных средств, которые предполагаются для хранения в холодильнике, морозильнике или глубокой заморозке


Химический

    • Химический
    • Физический
    • Микробиологический


Им занимались профессор Йорк и доктор Миллс

    • Им занимались профессор Йорк и доктор Миллс


Физические свойства тоже меняются!

  • Физические свойства тоже меняются!

  • Важные характеристики меняются в зависимости от лекарственной формы

    • В самом низу соответственно качеству, безопасности и эффективности
  • Примеры жидких рецептур:

    • Внешний вид, цвет, запах, pH, прозрачность (растворы) и отсутствие видимого загрязнения мелкими частицами, объем диапазона загрязнения мелкими частицами (крупнообъемные парентеральные растворы), объем распределения мелких частиц (суспензии), объем распределения мицеллы (мицеллярные растворы), ресуспендируемость (суспензии), вязкость, содержание влаги (порошки для растворения), отделение этапов (эмульсии)
  • Другие примеры можно увидеть на http://www.tga.gov.au/pmeds/argpmap14.pdf



Высолаживание

    • Высолаживание
    • Всасывание (в стенки контейнера)
    • Адсорбция (по стенкам контейнера)
    • Улетучивание (например основа сертралина, тринитрат глицерила)
    • Изменения в объеме распределения мелких частиц
    • Потеря более высокоорганизованной молекулярной структуры (как правило только для биологических препаратов)
      • Денатурация
      • Укрупнение


Несколько примеров:

  • Несколько примеров:

    • При предрасположенности к адсорбции по или всасыванию в упаковочный материал, используйте прочный и невосприимчивый упаковочный материал как например качественное стекло
    • При предрасположенности к летучести:
      • Используйте нелетучую соль (если возможно)
      • Используйте упаковочные материалы, устойчивые от переноса испарения
    • При предрасположенности к изменениям объема частиц в суспензиях:
      • Создавайте непрерывную фазу, в которой активное вещество будет менее растворимым


Проникновение и распространение микробов в не стерильные лекарственные средства

  • Проникновение и распространение микробов в не стерильные лекарственные средства

  • Среди возможных последствий есть и такие:

    • Инфицирование пациентов
    • Появление эндотоксинов (≡ пирогенов)
    • Неприятный запах
    • Возникновение газа
    • Изменения цвета
    • Помутнение
    • Гидролиз


Контроль микробной нагрузки АФИ и вспомогательных веществ

  • Контроль микробной нагрузки АФИ и вспомогательных веществ

  • Валидация и мониторинг производственных условий

  • Включение в рецептуру антимикробных консервантов

    • Примечание: как правило только бактериостатических, а не бактерицидных


Как правило анализ тех же составляющих что и при обычном анализе контроля качества

  • Как правило анализ тех же составляющих что и при обычном анализе контроля качества

  • Возможность использовать другую методологию для анализов стабильности (избегайте скорости растворения), но она должна быть валидирована

  • Избегайте изменений методологии в середине исследований (если нет необходимости в исправлении явных недостатков)



Просчитайте количественное выражение продуктов распада, если такое возможно даже если исследования конкретно по АФИ

  • Просчитайте количественное выражение продуктов распада, если такое возможно даже если исследования конкретно по АФИ

    • Но может оказаться сложным рассчитать примеси при отсутствии контрольных стандартов для ссылок, а также когда неизвестны относительные факторы реагирования → полуколичественные расчеты
    • Регулирующие органы как правило ожидают приблизительный баланс массы
  • Соответствующие физические анализы могут изменяться в зависимости от лекарственной формы.

  • Не забывайте проводить анализы эффективности консервантов также, помимо исследований каких-либо антимикробных консервантов



Валидируйте аналитическую методологию!

  • Валидируйте аналитическую методологию!

    • Обратитесь к соответствующим нормативам, особенно на:
      • Валидацию аналитических процедур: Терминология
        • МКГ Q2A 1994 год
      • Валидацию аналитических процедур: Методология
        • МКГ Q2B 1996 год
  • Используйте исследования, указывающие на стабильность



Избегайте использовать метод отличный от метода, который постоянно применятся для контроля качества

  • Избегайте использовать метод отличный от метода, который постоянно применятся для контроля качества

  • Большинство регуляторных органов, в том числе программа преквалификации ВОЗ, предпочитают характеристики растворения, нежели единичные временные отрезки во время анализов стабильности. Тогда повышается способность выявления тех или иных тенденций.



“По долгосрочным исследованиям частота проведения анализов должна быть достаточной для установления характеристик стабильности фармацевтического средства”

  • “По долгосрочным исследованиям частота проведения анализов должна быть достаточной для установления характеристик стабильности фармацевтического средства”

  • “По лекарственным средствам с предложенным сроком годности минимум 12 месяцев частота проведения анализов при долгосрочных условиях хранения как правило должна составлять раз в три месяца в первый год, раз в полгода второй год и далее раз в год пока не закончится заявленный срок годности.

  • Прочая длительность частоты анализов предлагается для ускоренных и промежуточных условий хранения.

  • МКГ Q1A(R2) 2003 год



Редко бывает принято указывать только усредненные результаты

  • Редко бывает принято указывать только усредненные результаты

    • Для пользы производителя и органов регулирующих лекарственные средства
    • Результаты растворения таблеток по отдельности (не только усредненные результаты)
    • Нет проблем в указании усредненных и производных результатов также
  • Результаты исследований в отчете должны выглядеть как абсолютные величины - И это касается не только величин, нормированных по первоначальным результатам, то есть % от первоначального

  • Методы анализов следует регистрировать вместе с отчетом об исследованиях

    • Пока исследования стабильности не будут проведены по готовому лекарственному средству, можно использовать более одного метода


Числовые результаты следует указывать, где только можно

  • Числовые результаты следует указывать, где только можно

    • Не только для ‘соответствий’
  • Если результат опускается ниже количественного предела, его надо записывать как такой, который ‘ниже КП’ либо похожим текстом

    • ‘Нельзя установить’ можно писать если там содержится определение и обоснование
  • Результат, выходящий за рамки обычного, требует обсуждения

  • Маркировка лекарственного средства должна соотноситься с данными о стабильности. Например:

    • Растворы для растворения
    • Рекомендации по смешиванию инъекций с другими инъекциями


  • Итак, какой же срок годности?



Достоверность указанного срока годности зависит от:

  • Достоверность указанного срока годности зависит от:

    • Результатов исследований стабильности и
    • Того, насколько точно серии, использованные в исследованиях, отображают те, которые выходят на рынок и
    • Того, насколько адекватно была валидирована аналитическая методология


Обозначение срока годности облегчается, если есть результаты :

  • Обозначение срока годности облегчается, если есть результаты :

    • По всему периоду заявленного срока годности
    • По максимально рекомендованных условиях хранения
    • По всех рецептурах и методах производства
    • Точно по упаковке для регистрации
    • По всех участках производства готовых лекарственных средств и АФИ
  • Если данные условия не выполняются, тогда будет сложно определить срок годности.

    • Будут споры между производителями и органами регистрации /преквалификации
    • Не избежать задержек при утверждении лекарственного средства


“Когда данные демонстрируют такой незначительный распад и такую незначительную вариабельность, что уже из поданной информации четко видно, что запрашиваемый срок годности будет предоставлен,тогда как правило нет необходимости в изучении официального статистического анализа, просто хватит предоставить обоснование пропуска данных”

  • “Когда данные демонстрируют такой незначительный распад и такую незначительную вариабельность, что уже из поданной информации четко видно, что запрашиваемый срок годности будет предоставлен,тогда как правило нет необходимости в изучении официального статистического анализа, просто хватит предоставить обоснование пропуска данных”

  • МКГ 2003 год и программа преквалификации ВОЗ 2005 год



“Подходы к анализу данных количественных показателей, которые должны измениться со временем, сводятся к установлению времени, когда 95% односторонний доверительный интервал для средней кривой пересечет критерий приемлемости”

  • “Подходы к анализу данных количественных показателей, которые должны измениться со временем, сводятся к установлению времени, когда 95% односторонний доверительный интервал для средней кривой пересечет критерий приемлемости”

  • МКГ Q1A(R2) 2003 год



Является ли любой распад какого-либо соответствующего лекарственного средства характерным?

    • Является ли любой распад какого-либо соответствующего лекарственного средства характерным?
    • Если нет, тогда определение срока годности сразу же можно основывать на условиях хранения на маркировке и на времени, для какого были проведены анализы
    • Если да (имеется в виду минимальный распад /изменения):
      • Провести статистический анализ с использованием подходящего программного обеспечения
      • Рассмотреть:
        • Статистический пул результатов для множественных серий
        • Расчет времени для распада до истечения срока годности с использованием 95% -го доверительного интервала
      • Рассмотреть файл программного обеспечения
        • Примечание я и не думала рекомендовать никакие программные продукты!
        • Сами поищите в Интернете! После просчитайте затраты относительно корпоративной пользы




Он применим лишь к количественным компонентам

  • Он применим лишь к количественным компонентам

    • Не применим например к анализам на цветность или к полуколичественным сравнениям, таким как анализы пределов на порогово-предельные концентрации
  • Может подвести физические составляющие

    • Как например анализ на растворение и обесцвечивание
  • Руководствуйтесь собственными соображениями! Посмотрите, как изгибается кривая. Ускоряются ли перемены параллельно со временем?



“Любая оценка должна содержать не только исследования, но и продукты распада и прочие соответствующие составляющие”

  • “Любая оценка должна содержать не только исследования, но и продукты распада и прочие соответствующие составляющие”

  • МКГ Q1A(R2) 2003 год



“Где уместно следует уделить внимание проверке адекватности баланса массы и разным характеристикам стабильности и распада”

  • “Где уместно следует уделить внимание проверке адекватности баланса массы и разным характеристикам стабильности и распада”

  • ICH Q1A(R2) 2003



Пределы высвобождения

  • Пределы высвобождения

  • Пределы истечения срока годности

  • Результаты исследований стабильности

  • Существует ли предпочтительный предел безопасности?

    • Это преимущественно решается уже производителем /поставщиком


Серия подлежит выпуску, если имеет результат где-то в пределах диапазона выпуска

  • Серия подлежит выпуску, если имеет результат где-то в пределах диапазона выпуска

  • В конце концов предусмотрительный производитель примет во внимание наименьший предел выпуска при расчете срока годности



Сочетание результатов по нескольким сериям

  • Сочетание результатов по нескольким сериям

  • Возможность объединения в пул



Статистическая концепция, позволяющая сочетать результаты из нескольких серий

  • Статистическая концепция, позволяющая сочетать результаты из нескольких серий

  • Если мы рассчитали стабильность на основе результатов индивидуальных серий, нам придется выбирать наименьший расчет срока годности

  • Объединение в пул как правило создает предпосылки для продления срока годности по сравнению с результатами только по одной серии

  • Но вначале мы должны проверить на анализах законную возможность объединения серий в пул

    • Являются ли серии статистически однородными?




“Ограниченную экстраполяцию данных реального времени на основе долгосрочных условий хранения за пределами наблюдаемого диапазона с целью продления срока годности можно предпринять во время утверждения при наличии обоснования. Данное обоснование должно основываться на знании механизмов распада, результатах анализа в ускоренных условиях, критериях адекватности той или иной математической модели, объеме серии, существовании содействующих стабильности данных и т.д. Однако этой экстраполяцией предполагается, что та же самая взаимосвязь с распадом будет и дальше иметь применение за пределами наблюдаемых данных.”

  • “Ограниченную экстраполяцию данных реального времени на основе долгосрочных условий хранения за пределами наблюдаемого диапазона с целью продления срока годности можно предпринять во время утверждения при наличии обоснования. Данное обоснование должно основываться на знании механизмов распада, результатах анализа в ускоренных условиях, критериях адекватности той или иной математической модели, объеме серии, существовании содействующих стабильности данных и т.д. Однако этой экстраполяцией предполагается, что та же самая взаимосвязь с распадом будет и дальше иметь применение за пределами наблюдаемых данных.”

  • МКГ Q1A(R2) 2000 год



“Если долгосрочные данные поддерживаются результатами от проведения ускоренных исследований, то возможно увеличение периода повторных анализов /срока годности с выходом за пределы окончания долгосрочных исследований. Предложенный период повторных анализов или срок годности может увеличиться почти вдвое, но не должен при этом выходить за рамки 12-ти месячного срока, периода, который охвачен долгосрочными данными”.

  • “Если долгосрочные данные поддерживаются результатами от проведения ускоренных исследований, то возможно увеличение периода повторных анализов /срока годности с выходом за пределы окончания долгосрочных исследований. Предложенный период повторных анализов или срок годности может увеличиться почти вдвое, но не должен при этом выходить за рамки 12-ти месячного срока, периода, который охвачен долгосрочными данными”.

  • Программа преквалификации ВОЗ 2005 год





Итоги и выводы

  • Итоги и выводы

  • Данные о стабильности, поданные во время процесса регистрации, должны подтверждать приемлемость качества всех серий ГЛС во время хранения в контейнере, предназначенном для продажи, в самых предельных условиях хранения, разрешенных маркировкой контейнера и в аннотации-вкладыше на протяжение всего срока хранения

  • Какие-либо последующие изменения (например на участке или методе производства АФИ или ГЛС) должны сразу указываться, чтобы не уменьшать срок годности как определено выше